NTX-301 monoterápia előrehaladott szilárd daganatokban és platina alapú kemoterápiával kombinálva előrehaladott petefészek- és hólyagrákban, valamint temozolomiddal kombinálva magas fokú gliomában

Bevételi kritériumok:

1. Képes megérteni a beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó aláírni.
2. Férfi vagy nő, ≥ 18 éves a szűrés időpontjában.

3. Szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózis:

   1. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes rák (minden szolid daganat). Az alanyokat refrakternek vagy intoleránsnak kell tekinteni az SOC-terápiákkal szemben, vagy visszautasították a standard terápiát. Ha az alany utolsó kezelésében a DNS-szintézis inhibitora vagy egy hipometilező szer volt, legalább 5 felezési időnek el kell telnie a kezelés megkezdése előtt. (1a. fázis, dózisnövelő monoterápia), VAGY
   2. Lokálisan előrehaladott vagy áttétes rák (petefészek- vagy húgyhólyagrák és más szolid daganatok, ahol a vizsgáló véleménye szerint a ciszplatinnal vagy karboplatinnal történő újrakezelés előnyös lehet az alany számára). Az alanyokat refrakternek vagy intoleránsnak kell tekinteni az SOC-terápiákkal szemben, vagy vissza kell utasítaniuk a standard terápiát, ebben az esetben az elutasítás oka az esetjelentés űrlapon (CRF) való rögzítése. Ha az alany kábítószer-szabadságon van, hogy felépüljön a ciszplatin-toxicitásból, akkor a vizsgálatba való belépés megengedett, ha a PI úgy érzi, hogy az alany további előnyökkel jár a ciszplatinból, a toxicitás ≤ CTCAE 1. fokozatra helyreállt, és minden egyéb alkalmassági feltétel teljesül. A vizsgálat megkezdése előtti utolsó kezelés platinával nem szükséges. Ha az alany utolsó kezelésében a DNS-szintézis inhibitora vagy egy hipometilező szer volt, legalább 5 felezési időnek el kell telnie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt). (1b. fázis, dózis- és betegség-kiterjesztés kombinációs karok, 1. és 2. karok), VAGY
   3. Kiváló minőségű gliómák, például glioblastoma multiforme (GBM), amelyek:

   Újonnan diagnosztizáltak és 42 napos SOC kemosugárkezelésen esnek át, vagy a tervek szerint átesnek, az eviQ 3364 v.1 protokoll 1. része szerint. A sikeresen beiratkozott alanyok az eviQ 3364 v.1 protokoll 2. részének első 28 napos ciklusának 15-19. napján az NTX-301, az 1-5. és a 8-12. napok, valamint a Temozolomide következő kombinációját kapják. Ez a kombinációs kar helyettesíti a Temozolomide monoterápiás SOC fenntartó terápiát, az eviQ 3364 v.1 protokoll 2. részében leírtak szerint. A sugárterápia utáni esetleges késések elkerülése érdekében az alanyok a kemosugárzás során bármikor beiratkozhatnak (eviQ 1. rész). A TMZ kombinációs karok megkezdéséhez az alanynak teljesítenie kell az eviQ 1. részét, és meg kell kapnia az első adagot a TMZ kombinációs karból a szűrési ablakon belül. Ez az időzítés az orvosi igények alapján, alanyonként módosítható, a vizsgálatvezető belátása szerint, az orvosi monitor jóváhagyásával együtt (1b, 2a fázis, dózis- és betegség-kiterjesztés kombinációs GBM (opcionális) kar, 3. és 4. kar) Megjegyzés: az alanyoknak legalább egy mérhető betegségelváltozással kell rendelkezniük minden RECIST 1.1 és/vagy RANO kritériumonként. Csak az 1a. fázis esetében a nem mérhető betegségek is szerepelhetnek a PI és MM mérlegelése alapján, eseti alapon.

4. Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménye 0-tól 1-ig
5. Képes szájon át szedhető gyógyszereket szedni, és hajlandó rögzíteni a vizsgált gyógyszerhez való napi betartást.

6. Szív

   1. A Fridericia-módszerrel korrigált QT-intervallum (QTcF) ≤ 450 msec férfiaknál és ≤ 470 msec nőknél a szűréskor és az 1. napon, a dózis beadása előtt (a jogosultság meghatározásához a három párhuzamos mérés átlagát kell használni)
   2. LVEF >45% az ECHO Scan alapján a szűrést követő 60 napon belül.

7. A megfelelő májfunkció bizonyítéka a szűrés során, a következők szerint:

   1. AST és ALT ≤2,5 × normál felső határ (ULN) (≤5 × ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen); és
   2. Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN (< 2,0 × ULN májmetasztázisban vagy dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél).

8. Megfelelő hematológiai laboratóriumi értékelés a szűréskor, az alábbiak szerint:

   1. Abszolút neutrofilszám ≥1,00 x109/L;
   2. Hemoglobin ≥90 g/L; és
   3. Thrombocytaszám ≥100 x109/L.
9. A megfelelő veseműködés bizonyítéka, amelyet a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számított kreatinin-clearance ≥45 ml/perc, vesenukleáris orvosi vizsgálat vagy 24 órás vizeletgyűjtés plazma-, illetve vizeletkreatinin-koncentrációval határoznak meg. A vizsgálatvezető mérlegelése és az orvosi megfigyelő és a szponzor jóváhagyása alapján eseti alapon kivételek lehetnek.
10. Megfelelő alvadási laboratóriumi értékelések (azaz normál referencia tartományon belüli értékek) a szűréskor, a vizsgáló véleménye szerint.

11. A női tantárgyaknak:

    1. Nem fogamzóképesnek kell lennie, azaz műtétileg sterilizáltnak kell lennie (histerectomia, kétoldali salpingectomia, kétoldali petefészek-eltávolítás legalább 6 héttel a szűrési vizit előtt) vagy posztmenopauzás (ahol a posztmenopauzában a definíció szerint 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok és tüsző nélkül). a posztmenopauzális állapotnak megfelelő stimuláló hormonszint, a helyi laboratóriumi irányelvek szerint), vagy
    2. Ha fogamzóképes, vállalnia kell, hogy nem kísérel meg teherbe esni, nem adományozhat petesejteket, és ha férfi partnerrel folytat szexuális kapcsolatot, a beleegyező nyilatkozat aláírásától bele kell egyeznie egy elfogadható fogamzásgátlási módszer(ek) használatába. legalább 45 nappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
12. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak spermát, és ha olyan női partnerrel folytatnak szexuális kapcsolatot, aki teherbe eshet, el kell fogadniuk egy elfogadható fogamzásgátlási módszert a beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 90 napig.

13. A Vizsgáló véleménye szerint a várható élettartam legalább 3 hónap.

    Hajlandó és képes betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatot és egyéb vizsgálati eljárást.

14. Hajlandó és képes betartani az összes tervezett látogatást, kezelési tervet, laboratóriumi vizsgálatot és egyéb vizsgálati eljárást.

Kizárási kritériumok:

1. Vizsgálati szerek, beleértve a hipometilező szereket, az elmúlt 5 felezési időben
2. Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek.

3. A kóros szívműködés bizonyítéka a következők bármelyike ​​szerint:

   1. Szívinfarktus az 1. ciklus 1. napjától számított 6 hónapon belül
   2. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association > II. osztály)
   3. Instabil angina
   4. Instabil szívritmuszavar. Az orvosilag kezelt stabil szívritmuszavar megengedett. A határ menti alanyok eseti alapon megengedettek a vizsgálatvezető belátása szerint, valamint az orvosi megfigyelő és a szponzor jóváhagyása szerint.
4. Nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket.
5. Gastrointestinalis (GI) Emésztőrendszeri állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják az NTX-301 felszívódását
6. Bélelzáródás, hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominális tályog a kórtörténetben az NTX-301 első beadását követő 6 hónapon belül (1. ciklus, 1. nap) (hacsak a vizsgáló másként nem hagyta jóvá).

7. Hacsak a kezelőorvos nem engedélyezte, bármilyen gyógynövényből vagy vényköteles gyógyszerből vagy olyan élelmiszerből, amelyről ismert, hogy erősen gátolják a citokróm P450 3A (CYP3A) enzimeket, az NTX-301 első beadását megelőző 7 napon belül (1. ciklus, 1. nap) . Ide tartoznak (de nem kizárólagosan):

   1. A vizsgálati protokollban meghatározott bizonyos gyógyszerek
   2. Ételek: Grapefruit vagy sevillai narancs (vagy grapefruit vagy sevillai narancs tartalmú termékek, beleértve a gyümölcsleveket is).
8. Bármilyen gyógynövény vagy vényköteles gyógyszer használata, amelyről ismert, hogy erős CYP3A enziminduktor, az NTX-301 első beadását megelőző 7 napon belül (1. ciklus, 1. nap)
9. Klinikailag jelentős aktív fertőzés az NTX-301 első adagját követő 2 héten belül (1. ciklus, 1. nap).
10. Pozitív teszteredmények aktív humán immunhiány vírus (HIV-1 vagy HIV-2), hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy hepatitis C vírus (HCV) antitestekre a szűrővizsgálaton.

11. Egyéb rosszindulatú daganatok előfordulása az elmúlt 2 évben, a következő kivételekkel:

    1. Olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek, és a felvétel előtt legalább 2 évig nem volt ismert aktív betegség, és a kezelőorvos úgy érezte, hogy alacsony a kiújulásának kockázata.
    2. Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo rosszindulatú daganat, betegségre utaló jelek nélkül.
    3. Megfelelően kezelt méhnyakkarcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
    4. Megfelelően kezelt emlőcsatorna karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül.
    5. Prosztata intraepiteliális neoplázia prosztatarák bizonyítéka nélkül.
    6. Megfelelően kezelt uroteliális papilláris non-invazív karcinóma vagy carcinoma in situ.

12. Nagy műtét az 1. ciklus 28. napján belül, az 1. nap, a következő kivételekkel:

    1. Főbb sebészeti beavatkozások ≤ 28 nap a vizsgálati gyógyszer kezdetétől, vagy
    2. Kisebb sebészeti beavatkozások ≤7 nap.
    3. Nincs szükség várakozásra a port-a-cath elhelyezése vagy a vénás hozzáférés után.
    4. Az alany onkológiai diagnózisától független tervezett elektív műtét, például sérvjavítás engedélyezhető a vizsgáló belátása szerint, amennyiben azt legalább 2 héttel az NTX-301 megkezdése előtt elvégezték, és az alany teljesen felépült ezt az eljárást.

13. Rákközpontú terápiában részesült az alábbi időkereteken belül:

    1. daganatellenes terápia (kemoterápia, antitestterápia, molekuláris célzott terápia, hormonterápia vagy vizsgálati szer) 28 napon belül vagy (kivéve, ha a felezési idő ötszöröse rövidebb 28 napnál); Megjegyzés: A hormon-refrakter prosztatarák hormonmegvonásos terápia, a csontrendszerrel kapcsolatos események biszfoszfonát vagy denosumab egyidejű alkalmazása intézményi iránymutatás szerint megengedett.
    2. Széles látószögű sugárzást alkalmaztak ≤28 nappal vagy korlátozott terepi besugárzást palliáció céljából ≤7 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult ki a sugárterápia mellékhatásaiból.
    3. Bármilyen más egyidejű vizsgálati eszközzel vagy hagyományos szerrel történő kezelés az 1. ciklus 1. napján belüli 28 napon belül (kivéve, ha a felezési idő ötszöröse rövidebb 28 napnál).

14. Nemkívánatos események több mint 4 héttel korábban vizsgált vagy hagyományos szerek miatt, amelyek nem gyógyultak 0-s vagy 1-es fokozatra (a mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) 5.0-s vagy magasabb verziója szerint), kivéve az alopecia.

    Megjegyzés: (csak az 1a fázisra, a 3-5 dózisszintekre és az 1b fázisra vonatkozik):

    én. A krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő alanyok a vizsgáló és a szponzor döntése alapján jogosultak lehetnek (pl. 2. fokozatú kemoterápia által kiváltott neuropátia).

    ii. A korábbi daganatellenes kezelésből eredő 2. vagy 3. fokozatú toxicitások, amelyek visszafordíthatatlannak minősülnek – mint 6 hónapnál hosszabb ideig fennálltak és stabilak (például ifoszfamiddal összefüggő proteinuria), akkor engedélyezhetők, ha a kizárási kritériumok között másként nem szerepelnek ÉS mind a nyomozó, mind a szponzor jóváhagyja

15. Fogamzóképes korú nők esetében pozitív terhességi teszt a szűréskor, vagy az 1. napon, az adag beadása előtt.
16. Terhes vagy szoptat (vagy szoptatást tervez a vizsgálat alatt a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 15 napig).
17. Túlérzékenység vagy egyéb klinikailag jelentős reakció a vizsgált gyógyszerrel vagy annak inaktív összetevőivel szemben.
18. Ismert kábítószerrel való visszaélés vagy olyan orvosi, pszichológiai vagy szociális állapotok, amelyek a Vizsgáló véleménye szerint akadályozhatják az alanynak a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy a klinikai vizsgálat eredményeinek értékelését.
19. Bármilyen egyéb állapot vagy korábbi terápia, amely a vizsgáló véleménye szerint az alanyt alkalmatlanná tenné a vizsgálat elvégzésére, beleértve a vizsgálati protokoll követelményeivel való teljes együttműködés képtelenségét vagy a vizsgálati követelmények be nem tartásának valószínűségét
20. COVID-19 elleni védőoltások: jóváhagyott COVID-19 vakcina beadása kevesebb, mint 14 nappal az adagolás előtt.