2a fázisú többszörös növekvő dózisú vizsgálat tüdőgyulladásban szenvedő kórházi betegeknél.

A tüdőgyulladás a kórházi kezelés egyik vezető oka a felnőttek és a gyermekek körében az Egyesült Államokban, és a CDC szerint a 10 leggyakoribb halálok közé tartozik. Számos mikroorganizmus okozhat tüdőgyulladást, beleértve a légúti vírusokat, baktériumokat és gombákat, és előfordulásuk földrajzilag nagy eltéréseket mutat. Az Egyesült Államokban a vírusos tüdőgyulladás gyakori oka a SARS-CoV-2, az influenza és légúti syncytial vírus (RSV), a bakteriális tüdőgyulladás pedig a Streptococcus pneumoniae (pneumococcus).

Az újonnan feltárt bizonyítékok azt mutatják, hogy a tipikus ARDS-ben szenvedő betegek légzőrendszeri mechanikája, akár COVID-19-ben, akár anélkül, nagyjából hasonló a korábbi jelentésekhez, amelyek szerint a COVID-19-hez kapcsolódó ARDS-nek sajátos jellemzői vannak. Az ARDS-ben szenvedő betegek SOC-ja továbbra is korlátozott a jelenlegi beavatkozásokkal, amelyek elsősorban a támogató terápiára összpontosítanak, beleértve a folyadékkezelési stratégiákat és a tüdővédő lélegeztetés révén történő további sérülések megelőzését. A lélegeztetési megközelítések továbbra is az ARDS kezelésének sarokkövei, és a lélegeztetőgép által kiváltott tüdősérülés (VILI) minimalizálására irányuló megközelítések, amelyek a tüdőre háruló nyúlás-trauma okozta, továbbra is klinikai jelentőségűek. Ennek a célnak az eléréséhez többféle technika használható. A klinikai irányelvek erősen javasolják a térfogat- vagy nyomáskorlátozott lélegeztetőgépes megközelítést súlyos ARDS-ben szenvedő betegek számára, és magas pozitív végű kilégzési nyomás stratégiákat a közepesen súlyos vagy súlyos ARDS-ben szenvedő betegek számára. A szupportív ellátás több évtizedes javulása ellenére a mortalitás továbbra is magas, az enyhe ARDS-ben szenvedő betegek 34,9%-ától a súlyos ARDS-ben szenvedő betegek 46,1%-áig terjed.

Bármi is legyen a kórokozó, egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a tüdő mikroérrendszerére gyakorolt ​​hatásuk a fertőzésekkel kapcsolatos morbiditás és mortalitás egyik fő tényezője. Az influenzavírus-fertőzések okozta halálozások többsége tüdőszövődmények miatt következik be, különösen az akut légzési distressz szindróma (ARDS) kialakulása miatt, ami a tüdő mikrovaszkulatúrájának megnövekedett permeabilitása miatt következik be. A COVID-19 fertőzésekkel kapcsolatos újabb bizonyítékok hasonló patofiziológiára utalnak, ahol a tüdő endothel sejtek és az érrendszeri diszfunkció hozzájárul az ARDS kialakulásához és továbbterjedéséhez azáltal, hogy megváltoztatja a véredények integritását, elősegíti a véralvadást elősegítő állapotot, endothelitist indukál és gyulladásos sejtek infiltrációját közvetíti. Ezért egy olyan terápiás beavatkozás, amely nem a kórokozó kezelésével, hanem a fertőzések káros gyulladásos következményeinek csökkentésével módosíthatja a tüdőbetegség lefolyását, jelentős pozitív hatással járhat.

Az AV-001 egy szintetikus angiopoietin-1 (Angpt-1) mimetikum, amelyről kimutatták, hogy aktiválja a Tie2 receptor tirozin kinázt; transzmembrán fehérje célpont, amely leginkább az érrendszerben lévő endotélsejtek felszínén expresszálódik. A Tie2/Angiopoietin jelátviteli tengelyt a vaszkuláris homeosztázis nem redundáns kapuőreként azonosították. Egészséges egyénekben a Tie2 erősen aktiválódik, és jelzi az endotéliumnak, hogy megerősítse az intracelluláris csomópontokat, és csökkentse az adhéziós molekulák expresszióját, amelyek gyulladás esetén leukocita kötelékként szolgálnak. Mint ilyen, a homeosztatikus aktiválás elősegíti az érrendszeri szivárgás elleni gátvédelmet.

Összesen 120 alkalmas beteget (20 beteget az 1., 2. és 3. kohorszban, és 60 beteget a 4. kohorszban) vesznek fel a részt vevő intézményekből/kórházakból. A betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy AV-001 injekciót vagy AV-001 placebo injekciót kapjanak az SOC-val együtt. Minden beteg támogató kezelésben részesül a vizsgálati helyszíni kórház SOC szerint, amely valószínűleg remdesivirt és/vagy dexametazont tartalmaz. A vizsgálati gyógyszert bolus IV injekció formájában kell beadni (< 60 másodperc). Az AV-001 injekció beadandó dózisai a legalacsonyabb javasolt 12,5 μg/kg/nap dózissal kezdődnek az 1. kohorszban (DL1), és várhatóan 25 μg/kg/napra emelkednek a 2. kohorszban (DL2), 56 μg /kg/nap a 3. kohorszban (DL3), és meghatározásra kerül (TBD) a DSMB 4. kohorszra vonatkozó ajánlása alapján (DL4). A 4. kohorsz dózisát a rendelkezésre álló biztonságossági és hatásossági adatok alapján választják ki, amelyeket a DL1, DL2 és DL3 vizsgálatokat befejező összes betegtől szereztek be. A DL4 lehet egy köztes dózisszint, egy korábbi dózisszint (DL1, DL2 vagy DL3) ismétlése vagy egy korábbi dózisszint-kohorsz kiterjesztése (DL1, DL2 vagy DL3). A felmerülő adatok alapján döntés hozható egy ötödik kohorsz felvételéről (n=20 a minta méretének n=140-re történő növelése érdekében) egy köztes dózisszint vizsgálata céljából, a hatások értékelése céljából az eltérő kiindulási klinikai progressziójú betegeknél. Skála (CPS) pontszám vagy összehasonlító adatok nyújtása az AV-001 injekcióval kapcsolatban más légúti vírusokban szenvedő betegeknél.

A 2a fázisú vizsgálat vizsgálati populációja 18 év feletti férfi és nem terhes nőbetegekből áll, akik feltételezhetően SARS-CoV-2 okozta másodlagos tüdőgyulladásban vagy más vírusos vagy bakteriális fertőzésben szenvednek kórházban, amely akut kezdetű légzési kompromittálással jár. kiegészítő oxigénterápia.