Az ektópiás meszesedés kezelése Fahr-kórban vagy -szindrómában (CALCIFADE)

A Fahr-kór, amelyet tudományosan elsődleges familiáris agymeszesedésnek (PFBC) neveznek, egy neurodegeneratív betegség, amelyben minden beteg kétoldali érekkel összefüggő meszesedést mutat a bazális ganglionokban, az agyi meszesedés egyéb másodlagos okai hiányában. Másodlagos ok azonosításakor gyakran használják a Fahr-szindróma kifejezést. A dominánsan öröklődő PFBC négy gén mutációihoz kapcsolódik; oldott hordozócsalád 20 tagú 2 (SLC20A2), xenotrop és polytropic retrovirus receptor 1 (XPR1), thrombocyta eredetű növekedési faktor b (PDGFB) és vérlemezke eredetű növekedési faktor receptor b (PDGFRB). A recesszíven öröklődő PFBC két gén mutációihoz kapcsolódik; a miogenezist szabályozó glikozidáz (MYORG) és a junkcionális adhéziós molekula 2 (JAM2). Az ismert gének mutációi a betegek felét teszik ki, ami genetikai heterogenitásra utal, új géneket pedig még nem fedeztek fel. A genetikai és képalkotó vizsgálatokkal diagnosztizált PFBC-vel végzett vizsgálatokban a becsült minimális prevalencia 2,1-6,6/1000, ami arra utal, hogy a PFBC valójában nem ritka betegség, és aluldiagnosztizált. A Fahr-kór vagy szindróma klinikai penetrációja nem teljes és heterogén, amely neuropszichiátriai tüneteket (depresszió, szorongás, pszichózis), kognitív hanyatlást, mozgászavarokat (ataxia, dystonia, Parkinsonizmus) és számos egyéb jelet (migrén, beszédzavarok, fájdalom, görcsrohamok) foglal magában. . A tünetek 30 és 50 év között jelentkeznek, és (lassan) progresszívek. A tünetekkel járó betegeknél nagyobb a kockázata a mindennapi tevékenységektől való függőség kialakulásának és az életminőség romlásának.

A szövettan kisér és kapilláris meszesedést, érelégtelenséget és vér-agy gát károsodást mutat. Leírták a neurális patológiát, és vannak arra utaló jelek, hogy a meszesedés zavarhatja az idegi áramköröket. Nem ismert, hogy a különböző gének mutációi hogyan vezetnek közös patológiához. A PFBC azonban a genetikai betegségek azon csoportjába tartozik, amelyek a különböző típusú hibás foszfor-anyagcsere miatt szervetlen pirofoszfát (PPi) hiányhoz vezetnek. A PPi a szervezet méhen kívüli meszesedésének legerősebb gátlója. A PPi helyettesíthető etidronáttal, amely a PPi stabil molekuláris homológja és egy jól ismert, széles körben használt biszfoszfonát. Jelenleg a ritka genetikai betegségek, a Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), a csecsemőkori generalizált artériás meszesedés (GACI) és a 73-as klaszter (CD73) hiánya miatti artériás meszesedés (ACDC) sikeresen kezelhetők ezzel a gyógyszerrel. A PFBC-ben kimutatták, hogy az SLC20A2 gén mutációi miatt a Pi Transporter 2 (PiT2) veszélybe kerül. A PiT2 transzporter fontos szerepet játszik a Pi homeosztázis fenntartásában, ami elengedhetetlen az adenozin-trifoszfát szintézishez. Egy másik mutáció, az XPR1 felelős a foszfát kiáramlásért, és itt a mutációk kalcium lerakódásához vezetnek az endothel sejtekben. A közelmúltban kimutatták, hogy a PDGFB és PDGFRB gének mutációi az oszteoblasztszerű sejtek közvetítését okozzák a meszesedési folyamatban, amint azt PXE, GACI és ACDC betegeknél is kimutatták.

Jelenleg nem állnak rendelkezésre betegségmódosító terápiák a Fahr-kórban vagy -szindrómában szenvedő betegek számára. Egy kis esetsorozatban azonban kimutatták, hogy az alendronát hatásos volt számos Fahr-kórban vagy -szindrómában szenvedő beteg klinikai kezelésében. Eljött az idő, hogy egy randomizált, kontrollált vizsgálatban megvizsgáljuk a biszfoszfonátokkal történő kezelés hatékonyságát Fahr-kórban vagy -szindrómában szenvedő betegeknél.