Egy tanulmány a kabozantinib gyógyszer kemoterápiához való hozzáadásának tesztelésére újonnan diagnosztizált osteosarcomában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek 40 évesnél fiatalabbnak kell lenniük a felvétel időpontjában.
• A betegek testfelületének >= 0,8 m^2-nek kell lennie a felvétel időpontjában.
• A betegeknek szövettani diagnózissal kell rendelkezniük (intézeti patológus által) újonnan diagnosztizált magas fokú osteosarcoma. Az összes végtag és axiális hely elsődleges daganatai mindaddig alkalmasak, amíg a magas fokú osteosarcoma diagnózisát felállítják. Az osteosarcoma, mint második rosszindulatú daganat, akkor tekinthető megfelelőnek, ha korábban nem részesült szisztémás kemoterápiás kezelésben.
• Megvalósíthatósági szakasz:

A betegeknek metasztatikus betegséggel és reszekálható elsődleges daganattal kell rendelkezniük. Az elsődleges daganat reszekálhatóvá nyilvánítását a diagnózis időpontjában az intézményi multidiszciplináris team határozza meg.

Ebben a vizsgálatban a metasztatikus betegség az alábbiak közül egy vagy több:

• Az elsődleges daganatból nem folytonos elváltozások nem regionális nyirokcsomók, és nem osztanak csontot vagy testüreget az elsődleges daganattal. Az elsődleges daganattal azonos csontban lévő kihagyott léziók nem minősülnek áttétes betegségnek. A szomszédos csontban lévő kihagyásos elváltozások csontáttétnek minősülnek.
• Tüdőmetasztázisok: biopsziával igazolt áttétként vagy egy vagy több >= 5 mm-es tüdőlézióként, VAGY 3 mm-nél nagyobb méretű többszörös tüdőlézióként határozzák meg.

• Csontáttétek: Fludeoxiglükóz F-18 (18F-FDG)-pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat (vagy teljes test technécium-99 csontvizsgálat, ha a 18F-FDG-PET nem áll rendelkezésre a kezelő intézményben) alapján csontáttét gyanús területeken szükséges. megerősítő biopszia vagy legalább egy gyanús hely támogató anatómiai képalkotása mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy számítógépes tomográfiával (CT) (a teljes test 18F-FDG-PET/CT vagy 18F-FDG-PET/MR vizsgálata elfogadható).

  • Hatékonysági fázisok (2./3. fázis)

Mind a lokalizált, mind az áttétes betegségben szenvedő betegek jogosultak a hatásossági fázisra, függetlenül a reszekálhatóságtól. A betegek két külön csoportba kerülnek:

• 1. kohorsz (normál kockázat): Nem kismedencei primer osteosarcomában szenvedő betegek, akiket a diagnózis időpontjában az intézményi multidiszciplináris csoport reszekálhatónak ítélt, metasztatikus elváltozások bizonyítéka nélkül.

• 2. kohorsz (Magas kockázatú): Primer kismedencei daganatban szenvedő betegek, akiket az intézményi multidiszciplináris csoport nem reszekálhatónak minősített, ÉS/VAGY metasztatikus elváltozások röntgenfelvétele.

  • A megfelelő vesefunkció meghatározása:
• A szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

• (Kor: Maximális szérum kreatinin [mg/dl]; nem)

  • 1 hónaptól < 6 hónapig: 0,4 (férfi); 0,4 (nő)
  • 6 hónaptól < 1 évig: 0,5 (férfi); 0,5 (nő)
  • 1-től < 2 éves korig: 0,6 (férfi); 0,6 (nő)
  • 2-től < 6 éves korig: 0,8 (férfi); 0,8 (nő)
  • 6 és < 10 év között: 1 (férfi); 1 (nő)
  • 10-től < 13 éves korig: 1,2 (férfi); 1,2 (nő)
  • 13-tól < 16 éves korig: 1,5 (férfi); 1,4 (nő)
  • >= 16 év: 1,7 (férfi); 1,4 (nő)
• VAGY - a 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 70 ml/perc/1,73 m^2

• VAGY - a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2. A GFR-t közvetlen méréssel nukleáris vérmintavételi módszerrel VAGY közvetlen kismolekulájú clearance-módszerrel kell elvégezni (intézményi szabvány szerint iotalamát vagy más molekula).

  • Megjegyzés: A szérum kreatininből, cisztatin C-ből vagy más becslésekből származó becsült GFR (eGFR) nem elfogadható a jogosultság meghatározásához.

    • Összes bilirubin =< 1,5-szerese az életkor felső határának (ULN).
    • Szérum glutamát piruvát transzamináz (SGPT) (alanin aminotranszferáz [ALT]) = < 135 U/L

• Megjegyzés: A tanulmány céljaira az SGPT (ALT) ULN értéke 45 U/L.

  • Megfelelő szívműködés meghatározása:
• Nem szerepelt veleszületett elhúzódó korrigált QT (QTc) szindróma, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavar vagy
• Rövidítő frakció >= 27%, ill
• Kidobási frakció >= 50%, vagy

• Fridericia által korrigált QT-intervallum (QTcF) < 480 msec az elektrokardiogramon. Az 1. fokozatú megnyúlt QTc-vel (450-480 msec) szenvedő betegeknél a vizsgálatba való felvételkor lehetőség szerint kezelni kell a megnyúlt QTc korrigálható okait (például elektrolitokat, gyógyszereket).

  • Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/uL
  • Thrombocytaszám >= 100 000/uL (transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy nem kapnak vérlemezke-transzfúziót a felvételt megelőző 7 napon belül
  • Hemoglobin >= 8,0 g/dl
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5
  • Azok a humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik hat hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony retrovírus-ellenes terápiában részesülnek, jogosultak mindaddig, amíg NEM kapnak olyan antiretrovirális szereket, amelyek erős CYP3A4, CYP2D6 és/vagy MRP2 inhibitorok vagy induktorok. transzporter fehérje.
  • Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia.
  • Minden intézményi, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) humán vizsgálatokra vonatkozó követelményét teljesíteni kell.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban szisztémás terápiában részesültek osteosarcoma miatt vagy korábbi onkológiai diagnózisban.
• Központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek.
• Olyan betegek, akiknek központi kavitációs tüdőelváltozásai vannak, amelyek behatolnak vagy behálózzák a tüdő bármely jelentősebb erét.
• Olyan betegek, akik nem tudják lenyelni a tablettákat. A tablettákat nem lehet összetörni vagy rágni.
• Gasztrointesztinális betegségben szenvedő betegek, beleértve a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járó aktív rendellenességeket. Pontosabban, nem volt klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés, GI-perforáció, bélelzáródás, intraabdominalis tályog vagy fisztula a beiratkozás előtt 6 hónapig, nem volt hemoptysis vagy egyéb tüdővérzés jele a felvételt megelőző 3 hónapban.
• Aktív vérzésben vagy vérzéses diatézisben szenvedő betegek. A felvételt megelőző 3 hónapon belül nem fordult elő klinikailag jelentős hematuria, hematemesis vagy hemoptysis, vagy egyéb jelentős vérzés.
• Kompenzálatlan vagy tünetekkel járó hypothyreosisban szenvedő betegek. A pajzsmirigypótló hormonnal kontrollált hypothyreosisban szenvedő betegek jogosultak.
• Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagy C) szenvedő betegek.
• Olyan betegek, akiknél a beiratkozás előtt primer tumorreszekciót hajtottak végre, vagy akiknél megkísérelték a metasztázisok gyógyító reszekcióját.
• Azok a betegek, akiknél a felvételt megelőző 14 napon belül más nagyobb sebészeti beavatkozáson (pl. laparotomián) estek át. Diagnosztikai célú torakoszkópos eljárások (tüdőcsomó biopszia) és központi hozzáférés, például port-a-cath elhelyezés megengedett.
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében súlyos vagy nem gyógyuló seb vagy csonttörés szerepel (az elsődleges daganat patológiás törése nem tekinthető kizárásnak).
• Olyan orvosi vagy sebészeti betegségben szenvedő betegek, akik megzavarhatják a kabozantinib gyomor-bélrendszeri felszívódását.
• Azok a betegek, akik korábban allergiát vagy túlérzékenységet mutattak a vizsgálati kezelési készítmények összetevőire.
• Azok a betegek, akik más, ebben a protokollban nem meghatározott vizsgálati szert kapnak, nem jogosultak.
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint esetleg nem tudnak megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek, nem jogosultak.
• A betegek a felvételt megelőző 14 napon belül enzimindukáló görcsoldó szereket kaptak.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében magas vérnyomás szerepel (> 95. percentilis az életkor, magasság és nem szerint a 18 év alatti betegeknél és > 140/90 Hgmm a >= 18 évesnél idősebb betegeknél, akiknél gyógyszeres kezelésre van szükség a vérnyomás szabályozására).
• Olyan betegek, akik QTc-t megnyújtó gyógyszereket kapnak.
• Orális kumarin szerek (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-gátlók (pl. klopidogrél) véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek. Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) és alacsony dózisú, alacsony molekulatömegű heparinok (LMWH) megengedettek. Az LMWH és a direkt Xa faktor inhibitorok rivaroxaban vagy apixaban terápiás dózisaival történő véralvadásgátló alkalmazása megengedett azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 6 hétig stabil dózisban részesülnek, és akiknél nem jelentkeztek thromboemboliás esemény vagy az antikoaguláns kezelés miatti szövődmények. séma.
• Számos vizsgálati gyógyszernél magzati toxicitás és teratogén hatás miatt terhes női betegeket figyeltek meg. Fogamzóképes korú nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni.
• Szoptató nőstények, akik azt tervezik, hogy szoptatják csecsemőjüket.
• Szexuálisan aktív, reproduktív potenciállal rendelkező betegek, akik nem járultak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a protokollterápia időtartama alatt.