Egy tanulmány az MRG003 kontra cetuximab/metotrexát értékelésére az RM-SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

- 1. Megérti és írásos beleegyezését adja, és hajlandó betartani a jegyzőkönyvben meghatározott követelményeket.

2. Életkor: ≥18 év és ≤75 év. 3. Várható élettartam: ≥3 hónap. 4. Szövettani vagy citológiailag igazolt recidiváló vagy áttétes fej-nyaki laphámsejtes karcinómának kell lennie (beleértve a szájüreget, szájgaratot, hypopharynxot, gégét is), akiknél korábban sikertelen volt a PD-1 (L1) inhibitorok és platina alapú terápia (kombinált ill. egymás utáni). A korábbi terápiák nem lehetnek 2 sornál hosszabbak.

Megjegyzés: Ha a betegség progressziója neoadjuváns/adjuváns kezelés vagy egyidejű sugárterápia során, vagy a kezelés abbahagyását követő 6 hónapon belül következett be, a daganatellenes terápiák (beleértve a platina alapú kemoterápiát, anti-EGFR monoklonális antitesteket, PD-1 (L1) inhibitorokat stb.) .) a neoadjuváns/adjuváns kezelés vagy az egyidejű sugárterápia során a korábbi kezelések egy sorának számít. Egy gyógyszer abbahagyása vagy dóziscsökkentése, illetve a platina- vagy fluorouracil-alapú szerek vagy PD-1 (L1)-gátlók megváltoztatása a betegség progressziója nélkül ugyanennek a kezelési vonalnak tekintendő.

5. RECIST v1.1-es verziónként legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie. A korábban besugárzott lézió nem tekinthető célpontnak, kivéve, ha dokumentált progresszió három hónappal az utolsó sugárkezelés után.

6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1 (1. melléklet), a beiratkozást megelőző 2 héten belül nem romlott.

7. Megfelelő csontvelő-működés, amely megfelel az összes alábbi kritériumnak, és nem kapott transzfúziós terápiát 3 héten (21 napon belül) vagy növekedési faktorok (G-CSF, EPO stb.) támogatást 2 héten (14 napon) belül adagolás:

• Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL (90 g/L)

• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mcL (1,5 × 109/L)

• Teljes thrombocytaszám (PLT) ≥ 100 000/mcL (100 × 109/L) 8. Megfelelő májműködés, amely a következők mindegyikében definiálható:

• Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN;

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5×ULN, ha nincs májmetasztázis; ALT vagy AST ≤ 3,0 × ULN májmetasztázis jelenlétében;

• Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 1,5 × ULN; ≤ 2×ULN májmetasztázis jelenlétében;

• Szérum albumin ≥ 30 g/L 9. Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT), aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN (kivéve, ha a beteg olyan véralvadásgátló kezelést kap, amelynek antikoaguláns szintjének a határértéken belül kell lennie terápiás tartomány). A laboratóriumi paramétereket a vizsgálónak szorosan ellenőriznie kell, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap.

10. Megfelelő veseműködés, mint kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin-clearance (Ccr) ≥ 50 ml/perc, ha a kreatinin > 1,5 × ULN (a kreatinin clearance-ét a módosított Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítják ki. A kreatinin-clearance a következőképpen számítható ki: Ccr = [(140 éves kor) × testtömeg (kg) × (csak nőknél 0,85)]/(72 × szérum kreatinin), ha nem állnak rendelkezésre helyi iránymutatások (jelentős elektrolit egyensúlyhiány nélkül, ami nem könnyű javítva).

11. Kiindulási bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%, többszörös kapuzású felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) mérve.

12. Negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszt a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül (termékenyülő korú nők). Ha a vizelet terhességi tesztje pozitív vagy nem igazolható negatívnak, megerősítő szérum terhességi teszt szükséges.

13. A reproduktív potenciállal rendelkező nőstény és férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálati kezelés alatt és az utolsó kezelést követő 180 napig.

1. Fogamzóképes korú nők (akik műtétileg nem sterilek vagy 1 évnél fiatalabb posztmenopauzában vannak), akik hajlandóak megfelelő és megbízható fogamzásgátlást alkalmazni, mint például a heteroszexuális tevékenység elkerülése, sterilizálás, orális fogamzásgátlók, injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök, óvszer stb. a vizsgálatot a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig.

2. Férfi betegek, akik hajlandók latex óvszert használni fogamzóképes nőkkel való szexuális kapcsolat során a kezelés alatt az utolsó kezelést követő 180 napig, még akkor is, ha a vazektómia sikeresen megtörtént. Termékeny hímek esetében javasolt a spermaminta lefoglalása a vizsgálati kezelés első adagja előtt a lehetséges jövőbeli fogantatás érdekében.

   Kizárási kritériumok:

   • 1. Grade ≥2 perifériás neuropathia per CTCAE v5.0. 2. Várhatóan műtétre vagy bármilyen más szisztémás vagy helyi daganatellenes terápia szükséges a vizsgálat során, beleértve a fenntartó terápiát vagy a sugárterápiát (beleértve a palliatív terápiát, kivéve a nem célpont elváltozások palliatív terápiáját) az SCCHN miatt.

     3. A vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 héten belül szisztémás kemoterápiában, 2 héten belül kismolekulájú célzott terápiában vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb), biológiai daganatellenes kezelésben, makromolekulás célzott terápiában vagy immunterápiában részesült 4 héten belül, vagy nagy műtét (kivéve a 2 héten belüli és teljesen felépült kisebb műtétet); sugárkezelés (kivéve a központi idegrendszeri sugárkezelést, ≥ 28 napos kiürülési időszak szükséges) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül.

     4. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy kezelik és stabilak, és nem rendelkeznek a következőkkel:

     • Progresszív vagy új neurológiai rendellenességek, görcsrohamok, fokozott koponyaűri nyomás, hányás vagy fejfájás;

     • A megnagyobbodott agyi áttétek kimutatása MRI-vel legalább 4 héttel az első adag beadása előtt és kortikoszteroidokkal legalább 14 nappal a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt.

       5. Maradék toxicitás (kivéve az alopecia, a fáradtság és a 2. fokozatú hypothyreosis) korábbi daganatellenes terápia (beleértve az immunterápiát, célzott terápiát, kemoterápiát vagy sugárterápiát) vagy ≥ 1. fokozatú (CTCAE v5.0) klinikailag jelentős laboratóriumi eltérés miatt.

       6. Nem kontrollált vagy rosszul kontrollált szívműködési zavar, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (CHF) ≥ 2. fokozat (CTCAE v5.0 vagy New York Heart Association besorolása), szívinfarktus, instabil angina pectoris, kamrai tachycardia vagy torsades de pointes, vagy kardiális a felvételt megelőző 6 hónapon belüli kezelést igénylő ritmusvesztés, például QTcF > 450 ms férfiaknál, QTcF > 470 ms nőknél, teljes bal oldali köteg-elágazás vagy harmadik fokú atrioventrikuláris blokk jelenlétében. QTcF = QT/ (RR^0,33).

       7. Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis (kivéve az infúziós nyílás vagy PICC-vezeték által okozott trombózist) a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 3 hónapon belül.

       8. Ismert rosszindulatú daganat a kórelőzményében (kivéve a bőr bazálissejtes karcinómában, felületes hólyagkarcinómában, bőrlaphámrákban, in situ carcinomában vagy papilláris pajzsmirigy karcinómában szenvedő betegeket, akik gyógyító műtéten estek át), kivéve, ha a beteg potenciálisan gyógyító terápiát kapott, és nem kapott betegség kiújult a vizsgálati kezelést megelőző 5 éven belül.

   Megjegyzés: Az 5 éves kiújulásmentes idő követelménye nem vonatkozik a vizsgálatba bevont SCCHN betegekre.

   9. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség, beleértve a kontrollálatlan vagy rosszul kontrollált magas vérnyomást (pl. szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm), diabetes mellitus (glikozilált hemoglobin (HbA1c) > 8%) stb.

   10. Aktív vérzésben szenvedő betegek, akiknek anamnézisében koagulopátia szerepel, vagy kumarin antikoaguláns kezelésben részesülnek.

   11. Ismert allergiás reakciók az MRG003 bármely összetevőjére vagy segédanyagaira (citromsav-monohidrát, nátrium-citrát-dihidrát, trehalóz-dihidrát, nátrium-klorid és poliszorbát 80), vagy ismert allergiás reakciók más anti-EGFR-re (beleértve a vizsgálati gyógyszert is) vagy más monoklonális szerekre. antitestek ≥ 3. fokozat.

   12. Ismert aktív hepatitis B vagy C. Aktív hepatitis B: ismert pozitív HBsAg eredmény és HBV DNS ≥ 500 NE/mL. Aktív hepatitis C-nek minősül az ismert pozitív hepatitis C antitesteredmény, és az ismert kvantitatív hepatitis C vírus (HCV) RNS eredménye meghaladja az alsó kimutatási határt. Egyéb súlyos májbetegségek jelenléte, beleértve a krónikus autoimmun májbetegségeket, az elsődleges biliaris cirrhosisot vagy a szklerotizáló cholangitist, az alkoholos májbetegséget vagy a nem alkoholos steatohepatitist (NASH).

   13. Egyidejű, súlyos, ellenőrizetlen fertőzés vagy ismert fertőzés humán immundeficiencia vírussal (HIV) (HIV antitest pozitív), vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) diagnózisa; vagy ellenőrizetlen autoimmun betegség; vagy korábbi allogén szövet-/szervátültetés, őssejt- vagy csontvelő-transzplantáció vagy korábbi szilárd szervátültetés.

   14. Aktív bakteriális, vírusos, gombás, rickettsiális vagy parazita fertőzés, amely szisztémás fertőzésellenes terápiát igényel (kivéve, ha a vizsgálati kezelés előtt kezelték és megszűntek).

   15. Élő vírus elleni vakcinát kaptak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 30 napon belül. A szezonális influenza elleni vakcinák vagy a jóváhagyott, élő vírust nem tartalmazó COVID-19 vakcinák akkor engedélyezettek, ha a vizsgálati kezelés első adagja előtt több mint 1 héttel beoltották őket.

   16. Anamnézisben interstitialis tüdőgyulladás, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség légzési elégtelenséggel, súlyos tüdőelégtelenség, tünetekkel járó bronchospasmus stb.

   17. Betegek, akik bármilyen okból immunológiai alapú kezelésben részesülnek, beleértve a > 10 mg/nap prednizonnal egyenértékű szisztémás szteroidok krónikus alkalmazását a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül vagy a vizsgálat során bármikor. Megjegyzés: ≤ 10 mg/nap prednizonnal egyenértékű inhalációs vagy helyi szteroidok vagy szisztémás kortikoszteroidok használata megengedett, csakúgy, mint a kortikoszteroidok rövid távú alkalmazása > 10 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban (pl. kontraszt előtti gyógyszeres kezelés). .

   18. Nem kontrollált pleurális, hasi, kismedencei folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem, amely havonta ≥ 1 drenázst igényel.

   19. Minden olyan beteg, akinek pozitív a terhessége vagy szoptat. Női és férfi betegek, akik várhatóan nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást a kezelés alatt és az utolsó adag kezelés után 180 napig.

   20. Bármilyen más betegség vagy klinikailag jelentős eltérés a laboratóriumi paraméterekben, vagy súlyos orvosi vagy pszichiátriai betegség/állapot, kábítószerrel való visszaélés, beleértve az alkoholizmust is, amely a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát, a vizsgálat integritását, zavarhatja a beteget. a vizsgálatban való részvétel, vagy összezavarja vagy veszélyezteti a vizsgálati célkitűzéseket és azok értelmezhetőségét.