A Revumenib és a kemoterápia kombinációjának vizsgálata relapszusos vagy refrakter leukémiával diagnosztizált betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek 1 hónapostól 6 évnél fiatalabbnak kell lenniük a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában, és 2 évesnél fiatalabb korukban kell leukémiát diagnosztizálniuk.
• A betegeknek KMT2A-átrendezett akut limfoblasztos leukémiában (ALL), kétértelmű származású akut leukémiában (ALAL) vagy vegyes fenotípusú akut leukémiában (MPAL) kell szenvedniük, amelyről megállapították, hogy refrakter, vagy első csontvelő-relapszusban van. Az akut myeloid leukémiára (AML) átesett betegek a KMT2A által átrendezett ALL/ALAL/MPAL dokumentált előzetes diagnosztizálását feltételezve jogosultak. Minden betegnek át kell esnie egy relapszusos/refrakter blast minta citogenetikai és fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vizsgálatán a Children's Oncology Group (COG) által jóváhagyott laboratóriumban a KMT2A-R állapot meghatározásához, és a KMT2A-átrendeződés jelenlétét meg kell erősíteni központi áttekintés. A citogenetikai eredményeket központi felülvizsgálatra kell benyújtani az 1. ciklus 10. napjáig, a KMT2A-R állapot megerősítése érdekében. A refrakter betegségben szenvedő betegek kezdeti diagnosztikai citogenetikát használhatnak a jogosultság és a központi felülvizsgálatra való benyújtás érdekében. A betegek továbbra is a protokoll terápiában maradhatnak, ha a központi felülvizsgálat megerősíti a KMT2A-R-t. Ha a FISH nem észleli az átrendeződést, fontolóra vehetők a KMT2A-R további értékelési módszerei.

• A beiratkozáskor a betegség állapotának az alábbiak egyikének kell lennie:

  • 1. relapszus: A csontvelő-betegség bármely kiújulása, más extramedulláris helyekkel vagy anélkül, a remisszió elérése után bármikor. ("Remission-1", az alábbi definíció szerint), amely megfelel a következő kritériumok egyikének:

    • Relapszus M1: M1 morfológia (< 5% blasztok) + legalább 2 megerősítő teszt >= 1% blasztot (a vizsgálat magában foglalja az áramlást, a citogenetikát, a polimeráz láncreakciót (PCR) / az immunglobulin (Ig) következő generációs szekvenálását (NGS)/ T-sejt receptor (TCR) átrendeződése és/vagy a diagnózissal azonos fúziós gén PCR vagy NGS), VAGY
    • Relapszus M2: M2 morfológia (5-25% blasztok) + 1 megerősítő teszt > 1% blasztot, VAGY
    • Relapszus M3: M3 morfológia (> 25% blast)
  • Refrakter vagy nem sikerült elérni a Remisszió-1-et: A Remisszió-1 definíciója szerint 1%-nál kisebb csontvelői blastok áramlási minimális reziduális betegség (MRD) és extramedulláris betegség megszűnése a konszolidáció vagy 2 frontvonal kemoterápia végére.

• Központi idegrendszeri (CNS) betegség: A betegeknek CNS1 vagy CNS2 státusszal kell rendelkezniük, és nem kell a központi idegrendszer leukémiájára utaló klinikai jelek vagy neurológiai tünetek, például koponyabénulás.

  • A CNS3 betegségben szenvedő betegek előzetes intratekális kemoterápiában részesülhetnek a CNS1 vagy CNS2 állapot elérése érdekében a felvétel előtt.
  • Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri kloromatosus betegség szerepel, a felvétel előtt nem szükséges központi idegrendszeri betegség röntgenvizsgálata.
• A fehérvérsejtszámnak (WBC) < 50 000/uL-nak kell lennie a vizsgálatba való beiratkozás időpontjában. A betegek citorukciót kaphatnak hidroxi-karbamiddal és/vagy kortikoszteroidokkal a felvétel előtt legfeljebb 7 napig.
• A 12 hónaposnál idősebb betegeknek a Lansky-skála szerint >= 50%-os teljesítőképességgel kell rendelkezniük.

• A betegeknek teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálatba való belépés előtt

  • Citotoxikus kemoterápia vagy egyéb rákellenes szerek, amelyekről ismert, hogy mieloszuppresszív hatásúak:

    • >= 14 napnak kell eltelnie az egyéb citotoxikus terápia befejezése után, beleértve azokat a betegeket is, akik a karbantartás előtti előzetes terápia során kiújultak, ezekkel a specifikus kivételekkel: citoredukció hidroxi-karbamiddal és/vagy kortikoszteroidokkal, valamint intratekális kemoterápia, amelyeknél nincs szükség kiürülési időszakra. Azon betegek esetében, akiknél a visszaesés az előzetes fenntartó terápia során jelentkezik, a kemoterápia utolsó adagja után >= 7 napnak kell eltelnie. Ezenkívül a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelés minden akut toxikus hatásából.

      • MEGJEGYZÉS: A citoredukció hidroxi-karbamiddal és/vagy kortikoszteroidokkal a felvétel előtt megengedett azon betegek esetében, akiknek fehérvérsejtszáma >= 50 000/uL, és a szolgáltató saját belátása szerint, a fehérvérsejtszámtól függetlenül, a differenciálódási szindróma lehetséges kockázatának csökkentése érdekében az SNDX-5613 kezdeményezése esetén. A hidroxi-karbamid és/vagy kortikoszteroidok legfeljebb 7 napig adhatók, kimosás nélkül.
      • MEGJEGYZÉS: Nincs szükség várakozási időre azoknál a betegeknél, akik intratekális citarabint, metotrexátot és/vagy hidrokortizont kaptak. Az intratekális kemoterápia, amelyet a protokollterápia megkezdése előtt legfeljebb 7 nappal adnak, protokollterápiának számít, nem pedig korábbi rákellenes terápiának. A több mint 7 nappal korábban adott intratekális kemoterápia nem számít protokoll terápiának.
      • MEGJEGYZÉS: A fludarabinnal és a citarabinnal (FLA) való előzetes expozíció megengedett.
  • Rákellenes szerek, amelyekről nem ismert, hogy mieloszuppresszívek (pl. nem társulnak csökkent vérlemezkeszámmal vagy ANC-számmal): >= 7 nappal a szer utolsó adagja után.
  • Antitestek: >= 21 napnak kell eltelnie az utolsó antitest-dózis beadása óta, és a korábbi antitest-terápiával kapcsolatos toxicitásnak 1-nél nagyobb fokozatra kell helyreállnia. Kivételt képeznek a blinatumomab infúziók, amelyeknél a betegeknek legalább 3 napig ki kellett állniuk, és minden gyógyszerrel kapcsolatos toxicitásnak 2-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie, amint az a felvételi/kizárási kritériumokban szerepel.
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: >= 14 nappal a hosszan ható növekedési faktor (például pegfilgrasztim) utolsó adagja után vagy >= 7 nap rövid hatású növekedési faktor esetén. Azoknál a szereknél, amelyeknél ismert nemkívánatos események a beadást követő 7 napon túl léptek fel, ezt az időszakot meg kell hosszabbítani azon az időn túl, amely alatt nemkívánatos események előfordulása ismert. Ennek az intervallumnak az időtartamát meg kell beszélni a tanulmányi vezetővel és a vizsgálatra kijelölt kutatási koordinátorral.
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével): >=21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek befejezése után

  • Őssejt-infúziók (teljes test besugárzással (TBI) vagy anélkül):

    • Allogén (nem autológ) csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció vagy őssejt-gyorsítás: >= 84 nappal az infúzió után
    • Donor leukocita infúzió: >= 28 nap
  • Sejtterápia: >= 28 nappal bármely típusú sejtterápia befejezése után (pl. módosított T-sejtek, NK-sejtek, dendritikus sejtek stb.)
  • Sugárterápia (XRT)/Külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat: >= 14 nappal a helyi XRT után; >= 84 nappal a TBI, craniospinalis XRT után vagy ha a medence >= 50%-át besugározzák; >= 42 nap egyéb jelentős csontvelő-sugárzás esetén.

• A szérum kreatinin az életkor alapján a következők szerint:

  • 1 hónapos kortól < 6 hónapos korig: maximális szérum kreatinin 0,4 mg/dl
  • 6 hónapos kortól < 1 éves korig: maximális szérum kreatinin 0,5 mg/dl
  • 1 és 2 év közötti életkor: maximális szérum kreatinin 0,6 mg/dl

  • 2 és 6 év közötti életkor: maximális szérum kreatinin 0,8 mg/dL VAGY

    • a 24 órás vizelet kreatinin-clearance >= 70 ml/perc/1,73 m^2 VAGY
    • a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2. A GFR-t közvetlen méréssel nukleáris vérmintavételi módszerrel VAGY közvetlen kismolekulájú clearance-módszerrel kell elvégezni (intézményi szabvány szerint iotalamát vagy más molekula).
  • MEGJEGYZÉS: A szérum kreatininből, cisztatin C-ből vagy más becslésekből származó becsült GFR (eGFR) nem elfogadható a jogosultság meghatározásához.
• A direkt bilirubin = < 1,5-szerese a normál érték felső határának (ULN) az életkor szerint, kivéve, ha betegséggel kapcsolatos

• Szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT) alanin aminotranszferáz (ALT) = < 135 U/L (3 x ULN), kivéve, ha betegséggel kapcsolatos.

  • Megjegyzés: A jogosultság érdekében az SGPT (ALT) ULN-jét 45 U/L értékre állítottuk
• 27%-nál nagyobb rövidülési frakció echokardiogramon vagy 50%-nál nagyobb ejekciós frakció radionuklid-angiogramon.
• Korrigált QT-intervallum a Fridericia-formulával (QTcF) < 450 msec (három párhuzamos mérés átlagával)
• MEGJEGYZÉS: Nincsenek meghatározott elektrolit-paraméterek az alkalmassághoz. Azonban meg kell jegyezni, hogy a QTc-megnyúlás kockázatának korlátozása érdekében a betegeknek megfelelő kálium- és magnéziumszintet kell fenntartaniuk az SNDX-5613 protokoll kezelésének megkezdéséhez és folytatásához.

Kizárási kritériumok:

• Izolált extramedulláris leukémiában szenvedő betegek.
• Down-szindrómával diagnosztizált betegek.

• Azok a betegek, akikről ismert, hogy az alábbi szindrómák egyikében szenvednek:

  • Bloom-szindróma, ataxia-telangiectasia, Fanconi-vérszegénység, Kostmann-szindróma, Shwachman-szindróma vagy bármely más ismert csontvelő-elégtelenség szindróma.
• Másodlagos KMT2A-R leukémiában szenvedő betegek, akik korábbi rosszindulatú daganat citotoxikus kemoterápiás kezelését követően alakultak ki.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében veleszületett megnyúlt QT-szindróma, pangásos szívelégtelenség vagy kontrollálatlan aritmia szerepel a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapban.
• Azok a betegek, akik nem tudnak enterális gyógyszereket szedni. Az SNDX-5613 elfogadható beadási módjai a következők: orális (PO), nasogastric (NG) szonda, nasojejunális (NJ) szonda, nasoduodenalis (ND) és gasztrosztómás szonda (G-cső).

• Aktív, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő, az alábbiakban részletesebben definiált fertőzésben szenvedő betegek:

  • Pozitív bakteriális vértenyészet a vizsgálatba való felvételt követő 48 órán belül
  • 38,2 feletti láz Celsius-fok (C) a vizsgálatba való felvételt követő 48 órán belül a fertőzés klinikai tüneteivel. A tumorterhelés miatti láz akkor megengedett, ha a betegeknél a beiratkozás előtt legalább 48 órával negatív vértenyésztést mutattak ki, és nincsenek egyidejűleg aktív fertőzésre vagy hemodinamikai instabilitásra utaló jelek vagy tünetek.
  • Pozitív gombakultúra a vizsgálatba való beiratkozást vagy a feltételezett invazív gombás fertőzés aktív terápiáját követő 30 napon belül
  • Előfordulhat, hogy a betegek intravénás vagy orális antibiotikumot kapnak egy korábbi dokumentált fertőzés terápiás kúrájának befejezésére, amennyiben a tenyészetek legalább 48 órája negatívak, és az aktív fertőzés jelei vagy tünetei megszűntek. Clostridium (C.) difficile hasmenésben szenvedő betegeknél legalább 72 órás antibakteriális kezelésnek kell eltelnie, és a székletnek normalizálódnia kell a kiindulási értékre.
  • Aktív vírusos vagy protozoális fertőzés IV kezelést igényel
  • A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött betegek jogosultak arra, hogy hatékony antiretrovirális terápiában részesüljenek, amely nem lép kölcsönhatásba a tervezett vizsgálati szerekkel, és a vírusterhelés a felvételt követő 6 hónapon belül nem mutatható ki.
• Azok a betegek, akiknél aktív akut graft versus-host betegség (GVHD) > 0. fokozat, vagy krónikus GVHD > 0. fokozat (kivéve, ha csak a bőrt érinti), nem jogosultak erre. Azok a betegek, akiknek akut vagy krónikus bőr-GVHD-je =< 1. fokozat.
• Olyan betegek, akik korábban szilárd szervátültetésen estek át.
• Ismert Charcot-Marie-Tooth-betegségben szenvedő betegek, ha A kezelési rend szerint (vinkrisztinnel) kezelik.
• CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok: Olyan betegek, akiknél mérsékelt vagy erős CYP3A4 gátlókkal vagy induktorokkal egyidejűleg kell kezelni, mivel ezek a kombinációs kemoterápiás ciklusok alatt tilosak. Ezeket a szereket legalább 7 nappal a protokollterápia megkezdése előtt fel kell függeszteni. Azok a betegek, akiket a felvételt megelőzően legalább 7 nappal nem közepes vagy erős CYP3A4 gátló vagy induktor alternatív terápiára lehet átállítani. Az SNDX-5613 monoterápiás ciklusok alatt az erős CYP3A4 inhibitor-azol gombaellenes szerek egyidejű alkalmazása megengedett, megfelelő SNDX-5613 dózismódosítással.
• Vizsgálati gyógyszerek: olyan betegek, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak.
• Rákellenes szerek: Olyan betegek, akik jelenleg más rákellenes szereket kapnak (kivétel: hidroxi-karbamid és kortikoszteroidok, amelyek citoredukcióként alkalmazhatók a felvétel előtt).
• Anti-GVHD szerek: Olyan betegek, akik ciklosporint, takrolimuszt vagy más szisztémás szert kapnak a csontvelő-átültetés utáni graft versus-host betegség kezelésére. A betegeknek le kell állítaniuk az anti-GVHD szerek szedését > 7 nappal a felvétel előtt, és nincs bizonyítékuk a GVHD rosszabbodására. Helyi szteroidok használata megengedett.
• Olyan betegek, akiket korábban SNDX-5613-mal kezeltek. Más meningátlókkal való előzetes expozíció megengedett.
• Azok a betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat biztonsági ellenőrzési követelményeinek.
• Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes gyámjának írásos beleegyezését kell aláírnia.
• Minden intézményi, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) humán vizsgálatokra vonatkozó követelményét teljesíteni kell.