Az SLC-391 kísérleti rákellenes gyógyszer tesztelése egy jóváhagyott immunterápiás gyógyszerrel, a pembrolizumabbal előrehaladott tüdőrák esetén

Bevételi kritériumok:

• Az alany írásos beleegyezését adja.
• Felnőttek ≥ 18 éves koruk a beleegyezés aláírásának napján.
• A betegségnek mérhetőnek kell lennie a RECIST 1.1 szerint, a helyszín(ek) vizsgálója/radiológusa szerint. A korábban besugárzott területen elhelyezkedő elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha ezekben a léziókban kimutatták a progressziót.
• Az alany szövettani vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott (IIIB vagy IIIC stádium) betegségben szenved (nem jelölt sebészeti reszekcióra, helyi gyógyító szándékú terápiákra vagy végleges kemoradiációra), vagy az alany metasztatikus NSCLC-ben (IV. stádium) szenved. A rendezés az Amerikai Rákellenes Vegyes Bizottság nyolcadik kiadásán alapul. Adenokarcinómában, nagysejtes karcinómában, differenciálatlan karcinómában, laphámrákban vagy vegyes szövettani vizsgálatban szenvedő alanyok alkalmasak. A kis cellás komponenssel rendelkező alanyok nem jogosultak.

• 1b. szakasz A tantárgyak további alkalmassági feltételei:

  1. Az alanyoknak legalább egy előzetes szisztémás kezelésben kell részesülniük előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus NSCLC miatt, és előrehaladott állapotban kell lenniük a korábbi SOC után.
  2. Legfeljebb 4 korábbi terápia megengedett előrehaladott vagy metasztatikus környezetben.
  3. Azok az alanyok, akiknél a betegség neoadjuváns vagy adjuváns terápia vagy definitív kemoradiációs terápia után kiújult vagy előrehaladott, jogosultak.
  4. Azok az alanyok, akik egy jóváhagyott/elérhető célzott terápiában részesültek egy végrehajtható genomiális elváltozás miatt (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR-t, ALK-t, ROS1-et, KRAS-t stb.), részt vehetnek a részvételen, ha dokumentált a betegség progressziója, vagy nem tudták elviselni a jóváhagyott célzott terápiát. .

1b. fázis Megjegyzések:

• A haladó szintű célzott terápia korábbi terápiasornak számít.
• PD(L)-1, anti-CTLA-4 (citotoxikus T-limfocitával asszociált fehérje 4) antitest vagy bármely más olyan antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan az immun-ellenőrzőpont útvonalat célozza, előzetes használata megengedett, és az előzetes terápiasorozatnak számít. .
• Azok a neoadjuváns és adjuváns terápiák, amelyeket < 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt indítottak, egy korábbi terápiás vonalnak számítanak a haladó beállításokhoz.
• A vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt ≥ 12 hónappal megkezdett neoadjuváns és adjuváns terápiák nem számítanak a korábbi terápiasorozatnak.
• A fenntartó terápia nem számít korábbi terápiasornak.
• 2. fázis A tantárgyak további alkalmassági feltételei:

1. kohorsz:

1. A daganatoknak magas PD-L1 expresszióval kell rendelkezniük (TPS ≥ 50%, SOC alapján).
2. Azok az alanyok jogosultak a részvételre, akik nem kaptak előzetes terápiát (SOC vagy vizsgálati) vagy előzetesen semmilyen immunterápiát előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt. Lásd: Kizárási kritériumok 1.0.
3. Azok az alanyok, akiknél a betegség neoadjuváns vagy adjuváns terápiát vagy végleges kemoradiációs terápiát követően kiújul vagy előrehaladt, jogosultak.
4. Előzetes adjuváns vagy neoadjuváns immunterápia megengedett, ha több mint 12 hónappal a dokumentált relapszus előtt befejeződött.

2. kohorsz:

1. Az alanyoknak legalább 2 adag jóváhagyott anti PD(L) 1 monoklonális antitestet (mAb) kell kapniuk előrehaladott vagy metasztatikus környezetben.
2. A progresszív betegséget dokumentálni kell a kezelés alatt vagy az anti-PD(L)-1 mAb utolsó adagját követő 12 héten belül.
3. Legfeljebb 2 korábbi jóváhagyott rákterápia megengedett előrehaladott vagy metasztatikus környezetben, beleértve a monoterápiaként vagy más terápiákkal kombinált anti-PD(L)-1 mAb-t is.
4. Azok az alanyok, akik egy jóváhagyott/elérhető célzott terápiában részesültek egy végrehajtható genomiális elváltozás miatt (beleértve, de nem kizárólagosan az EGFR-t, ALK-t, ROS1-et, KRAS-t stb.), részt vehetnek a részvételen, ha dokumentált a betegség progressziója, vagy nem tudták elviselni a jóváhagyott célzott terápiát. .
5. Azok az alanyok, akiknél a betegség neoadjuváns vagy adjuváns terápiát vagy végleges kemoradiációs terápiát követően kiújul vagy előrehaladt, jogosultak.

2. kohorsz megjegyzései:

• A haladó szintű célzott terápia korábbi terápiasornak számít.
• A fenntartó terápia nem számít korábbi terápiasornak.
• Azok a neoadjuváns és adjuváns terápiák, amelyeket < 12 hónappal a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt indítottak, egy korábbi terápiás vonalnak számítanak előrehaladott állapotban.
• A vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt ≥ 12 hónappal megkezdett neoadjuváns és adjuváns terápiák nem számítanak a korábbi terápiasorozatnak.
• Az alany Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• A vizsgálatban való részvételhez rendelkeznie kell egy archivált tumorszövet mintának vagy újonnan nyert mag- vagy excíziós biopsziával egy korábban be nem sugárzott tumorsérülésről (a 2. fázisban kötelező, de az 1b. fázisban lévő alanyokat tumorszövetminta hiányában is be lehet vonni). A szövetmintákat elemzésre egy központi laboratóriumba küldik.

• A vizsgálatban részt vevő alanyoknak az alábbiakban meghatározott megfelelő szervi funkcióknak kell megfelelniük. A klinikai laboratóriumi mintákat a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 10 napon belül kell venni:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL vagy ≥ 1,5 × 109/L (növekedési faktor támogatás hiányában).
  2. Vérlemezkék ≥ 100 000/µL vagy 100 × 109/L (transzfúzió vagy növekedési faktor támogatás hiányában).
  3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 90 g/l (transzfúzió hiányában). Megjegyzés: A kritériumoknak teljesülniük kell a vörösvérsejt-transzfúziót megelőző 2 héten belül. Az alanyok stabil dózisú eritropoetint kaphatnak (≥ körülbelül 3 hónapig).

  4. Kreatinin-clearance (CCr) ≥ 50 ml/perc a Cockcroft és Gault képlet alapján.

     Megjegyzés: A Cockcroft és Gault képlet (1973): CCr = ([{140 - életkor} × súly]/[72 × SCr]) × 0,85 (ha nő); ahol CCr = ml/perc; életkor = év; súly = kg; SCr (szérum kreatinin) = mg/dl.

  5. Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) (kivéve, ha Gilbert-szindróma diagnózisa, amely esetben ≤ 3 × ULN) VAGY direkt bilirubin ≤ 1 × ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubin > 1,5 × ULN.
  6. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál).
  7. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN; ha az alany antikoaguláns terápiában részesül, a PT-nek vagy az INR-nek az antikoagulánsok tervezett alkalmazásának terápiás tartományán belül kell lennie.
  8. Aktivált parciális tromboplasztin idő/Parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5 × ULN; ha az alany véralvadásgátló terápiában részesül, a PTT-nek az antikoagulánsok tervezett használatának terápiás tartományán belül kell lennie.

Megjegyzés: Kis molekulatömegű heparin, warfarin (INR-ellenőrzés szükséges), közvetlen orális antikoagulánsok és a mélyvénás trombózis kezelésére alkalmazott antikoagulánsok osztályába tartozó gyógyszerek (például Lovenox [enoxaparin]) megengedettek.

• A nem fogamzóképes nőket dokumentálni kell, és nem fognak terhességi tesztet végezni, és nem kell fogamzásgátlást alkalmazniuk, ha megfelelnek a nem fogamzóképes korosztály alábbi definíciói közül egynek vagy többnek:

  1. Amenorrhoeás több mint 2 évig méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormon (FSH) érték a postmenopausalis tartományban a szűrés értékelése alapján.
  2. Poszt-hysterectomia, kétoldali peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés. A petevezeték elkötését a tényleges eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni.

• 12. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) negatív terhességi tesztet (szérumot) kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 72 órával, és meg kell felelniük a következő kritériumoknak a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdődően a vizsgálatot követő 120 napig. a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja (vagy 30 nap, ha új rákterápiát kezdenek):

  1. Beleegyezik abba, hogy a vizsgálat során a fogamzásgátlásra vonatkozó útmutatást kövesse a protokoll szerint.
  2. Hajlandó 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni a vizsgálat során. A 2 fogamzásgátlási módszer lehet 2 barrier módszer, vagy egy barrier módszer és egy hormonális módszer a terhesség megelőzésére. Az elfogadható születésszabályozási módszerek teljes listáját lásd a 4. függelékben.
  3. Kerülje a petesejt adományozását. Megjegyzés: Ha bármilyen kérdés merül fel azzal kapcsolatban, hogy egy alany nem fog megbízhatóan megfelelni a fogamzásgátlásra vonatkozó követelményeknek, az alany ne vegye fel a felvételt.
• A férfi alanyoknak bele kell állapodniuk, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, és tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától a vizsgálat során: a szűréstől, a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után (vagy 30 napig, ha újak). rákterápia megkezdődik).
• Hajlandó és tud részt venni a vérvételben és minden egyéb szükséges vizsgálati eljárásban.

Kizárási kritériumok:

• 2. fázis – (csak) az 1. kohorsz kizárási feltételei:

  1. Azok az alanyok, akiknek daganata van, és az első vonalbeli, jóváhagyott célzott terápiával végrehajtható genomiális változásokat mutat, nem jogosultak a részvételre.
  2. Az alanyok nem jogosultak arra, hogy előzetesen (SOC vagy vizsgálati) részesültek előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt, beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát vagy bármilyen immunterápiát, például: pembrolizumab, anti-PD(L)-1 vagy anti- programozott halál ligand 2 (PD-L2) ágens, vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA4, OX40 (Tumor necrosis faktor receptor szupercsalád, 4. tag), CD137 (Tumor necrosis faktor receptor szupercsalád) tag 9)).
• Korábban ismert AXL-gátlóval, például bemcentinibbel kezelték (az AXL-gátlók teljes listáját lásd a 8.2.2 pontban).
• Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagjának megkezdése előtt 5 felezési időn belül vagy 3 héten belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb. A korábbi szisztémás rákellenes terápia példái közé tartoznak a citotoxikus szerek, a célzott terápia, például a kis molekulák, az mAb-k és a hormonterápia stb.
• Immunterápiában részesült [beleértve, de nem kizárólagosan a PD(L)-1 inhibitorokat stb.] a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagjának megkezdése előtt 4 héten belül.
• Korábbi sugárkezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját követő 2 héten belül, vagy sugárkezeléses tüdőgyulladása volt.

Megjegyzés: Az alanyoknak fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, és nem igényelnek kortikoszteroidokat. Nem központi idegrendszeri (CNS) betegség esetén palliatív besugárzást (≤ 2 hét sugárkezelést) követően 1 hetes kimosás megengedett.

• Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgált gyógyszer(ek) első adagját megelőző 4 héten belül.

Megjegyzés: Azok az alanyok, akik egy vizsgálati vizsgálat követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg az előző vizsgált szer utolsó adagja után 4 hét telt el, az utánkövetés elsősorban nem invazív, és az alany meg tud felelni a protokoll követelmények.

• Nem állt helyre ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre a korábbi rákterápiás toxicitásból.

Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alany kivételt képezhet e kritérium alól, és a szponzorral folytatott megbeszélést követően jogosult lehet a vizsgálatra. Azok az alanyok, akiknek endokrin eredetű mellékhatásai ≤ 2. fokozatúak, és kezelésre vagy hormonpótlásra szorulnak, a szponzorral folytatott megbeszélést követően jogosultak lehetnek.

Megjegyzés: A toxikus hatások közé tartoznak azok a laboratóriumi eredmények is, amelyek nem szűntek meg ≤ 1. fokúra. A ≤ 2. fokozatú alopeciában szenvedő alanyok kivételt képeznek ez alól a kritérium alól.

• Nem épült fel megfelelően a nagy műtétből és/vagy a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtti beavatkozásból eredő szövődményekből.
• Tüdővérzés vagy hemoptysis > 2,5 ml vér a szűrést követő 6 héten belül (vagy 2 héten belül, ha a vérzés forrását kezelik).
• Élő vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacille Calmette-Guerin és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.

Megjegyzés: Elölt vakcinák, mRNS vakcinák és DNS vakcinák beadása megengedett.

• Aktívan immunhiányos diagnózisa van, vagy szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens), vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesült a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 7 napon belül.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával).

Megjegyzés: A hormonterápia (pl. tiroxin, inzulin vagy kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.

• Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben.

Megjegyzés: Olyan alanyok, akiknek gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákja (nem melanóma bőrrák), méhnyak vagy hüvely intraepiteliális neoplázia, nem invazív emlőrák in situ vagy lokalizált prosztatarák prosztata-specifikus antigénszinttel rendelkeznek. < 4 ng/mL (µg/L) a szűréskor nem kizárt. Más, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő alanyok, akiknél több mint 2 év betegségmentes volt, és akiknek a természetes története vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgált szereket (pl. hormonfenntartás), a Medical Monitor jóváhagyása után vehetők fel a felvételre. Szponzor.

• Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A megfelelően kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy megfelelnek a következő kritériumoknak:

  1. Radiológiailag stabilak (nincs progresszió) legalább 4 hétig, a számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szűrése alapján.
  2. Klinikailag stabil.
  3. Nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra. Nem igényel szteroidokat a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagjának megkezdése előtt legalább 14 napig (stabil dózisú görcsoldó szerek megengedettek). Alacsony dózisú szteroidok ekvivalens prednizonnal ≤ 10 mg szájon át naponta egyszer megengedettek.
  4. Nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés.
  5. Nincs bizonyíték jelentős vazogén ödémára.
• Súlyos túlérzékenység (≥ 3. fokozat) pembrolizumabbal vagy SLC-391-gyel és/vagy bármely segédanyaggal szemben.
• Nem fertőző tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van.
• Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés (HIV 1/2 antitestek) ismert anamnézisében. Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Ismert Hepatitis B (Anti-HBc és HBsAg reaktív) vagy ismert aktív hepatitis C vírus (RNS, kvalitatív) fertőzés.

Megjegyzés: Nincs szükség hepatitis B vagy C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.

• Bármilyen kezelést igénylő súlyos akut vagy krónikus orvosi vagy pszichiátriai állapot vagy olyan laboratóriumi eltérés előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nincs a legjobb állapotban. a vizsgálatvezető (PI; más néven nyomozó) véleménye szerint az alany érdeke. Példák többek között a szisztémás terápiát igénylő aktív kontrollálatlan fertőzések (beleértve a tuberkulózist [TB]), transzfúziófüggő vérszegénység, közelmúltban (90 napon belüli) stroke vagy szívizominfarktus, instabil angina, kontrollálatlan súlyos rohamzavar, instabil gerincvelő-kompresszió , superior vena cava szindróma, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥ III/IV osztály) és a közelmúltban súlyos COVID-19.

Megjegyzés: TBC-tesztre van szükség azoknál az alanyoknál, akik a közelmúltban aktív tbc-vel küzdenek, vagy akik a közelmúltban olyan területekre utaztak, ahol a tbc endémiás.

• A szisztolés vérnyomás (BP) ≥ 160 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm.
• Korrigált QT-intervalluma (QTcF) ≥ 470 msec. Megjegyzés: Alkalmazza a Fridericia QT korrekciót a QTcF kiszámításához a következő képlettel: QTcF = QT/RR1/3 ahol QT = a QRS komplex kezdete és a T hullám vége közötti idő, és RR = az idő kezdete között. egy QRS komplexum és a következő QRS komplex kezdete.

Megjegyzés: Ha egy alanynak megnyúlt a QT-intervalluma, és a megnyúlás a vizsgálatvezető megítélése szerint pacemakernek köszönhető (azaz az alanynak egyébként nincs szívelégtelensége), az alany a megbeszélést követően jogosult lehet a vizsgálatban való részvételre. a Szponzorral.

• Tartós vagy tünetmentes bradycardia (≤ 55 bpm), bal oldali köteg-blokk, kamrai arrhythmia (kivéve a korai kamrai összehúzódások) vagy kontrollálatlan kamrai aritmia a kórtörténetben vagy jelenléte. A szupraventrikuláris aritmiában szenvedő, orvosi kezelést igénylő és normális kamrai frekvenciával rendelkező alanyok jogosultak.
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapotok, beleértve az ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarokat, amelyek megzavarhatják az alany tájékozott beleegyezését, a protokoll betartását, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését.
• Az orális gyógyszer lenyelésének képtelensége és/vagy aktív gyomor-bélrendszeri (GI) betegség és/vagy egyéb GI-betegség jelenléte, beleértve a bélreszekciót is, amelyek várhatóan jelentősen befolyásolják az orális SLC-391 terápia felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását .
• A vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját követő 6 hónapon belül a tüdőbe sugárterápiát kapott, amely > 30 Gy.
• Allogén szövet-, csontvelő- vagy szilárd szervátültetésen esett át.
• Terhes vagy szoptató nőstények. Megjegyzés: Az SLC fenntartja a jogot, hogy megtagadja a tantárgy felvételét potenciális biztonsági aggály(ok) vagy olyan tényezők alapján, amelyek megzavarhatják a vizsgálati eredményeket.

Megjegyzés: A vizsgálónak vagy az engedéllyel rendelkező, orvosi képesítéssel rendelkező alvizsgálónak a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt felül kell vizsgálnia és meg kell erősítenie az alkalmasságát.