Véletlenszerű vizsgálat a neoadjuváns és adjuváns pembrolizumabról célzott véragyi gát megnyitásával és anélkül, exablate MRI-vel irányított fókuszált ultrahanggal (Exablate MRgFUS) visszatérő glioblasztóma esetén

Bevételi kritériumok:

1. Ebbe a vizsgálatba bevonják azokat a férfi/női résztvevőket, akik legalább 18 évesek az Egészségügyi Világszervezet (WHO) IV. fokozatú glioma (glioblasztóma vagy glioszarkóma) szövettanilag megerősített diagnózisával, a betegség első kiújulásával járó beleegyező nyilatkozat aláírásának napján.
2. Csak igazolt IDH vad típusú gliomában szenvedő betegeket vonnak be ebbe a vizsgálatba.
3. A résztvevőknek előzetes műtéten kell átesniük, és egyidejűleg temozolomiddal és sugárterápiával kell elvégezniük a szokásos ápolási kezelést.
4. A páciens műtétre jelölt, és a reszekció standard ellátásként javasolt. A sebészeti beavatkozáshoz a daganatnak szupratentoriálisnak kell lennie.
5. A műtét várhatóan eléri a fokozódó daganat 60%-os vagy nagyobb reszekcióját.
6. A férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a jelen protokoll 5. függelékében részletezett fogamzásgátlást alkalmazzon a kezelési időszak alatt és legalább 30 napig (pl. 5 terminális felezési idő a pembrolizumab és/vagy bármely aktív komparátor/kombináció esetében), plusz további 90 nap. (spermatogenezis ciklus) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, és tartózkodjon a sperma adományozásától ebben az időszakban.

7. Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 5. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   1. Nem fogamzóképes nő (WOCBP), az 5. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   2. Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja az 5. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 150 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
8. A résztvevő (vagy adott esetben jogilag elfogadható képviselője) írásos beleegyezését adja a vizsgálathoz.
9. Az mRANO kritériumok alapján egyértelmű tumorprogresszióval és mérhető betegséggel rendelkezik. A korábban besugárzott területen található elváltozások mérhetőnek minősülnek, ha az ilyen elváltozások progresszióját kimutatták.
10. Archív tumorszövetmintát vagy biopsziás mintát nyújtottak be korábban nem besugárzott daganatból. A formalinnal rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokkokat előnyben részesítik a tárgylemezekkel szemben. Az újonnan kapott biopsziákat előnyben részesítik az archivált szövetekkel szemben. A kezelés megkezdéséhez nem szükséges az irattári szövet átvétele.
11. A beiratkozáskor Karnofsky Performance Score (KPS) ≥ 70 legyen. A KPS értékelését a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül el kell végezni. A résztvevő stabil vagy csökkenő szteroiddózist kap napi 2 mg vagy azzal egyenlő dexametazonnal.

12. Rendelkezik megfelelő szervműködéssel a következő táblázatban meghatározottak szerint (3. táblázat). A mintákat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 7-14 napon belül kell begyűjteni.

    Rendszer Laboratóriumi Érték Hematológiai Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL Thrombocyta ≥100 000/µL Hemoglobin ≥9,0 g/dL vagy ≥5,6 mmol/La Vese kreatinin VAGY A mért vagy számított FR-clearance is használható a kreatinban vagy CrCl) ≤1,5 ​​× ULN VAGY

    ≥30 ml/perc azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint >1,5 × az intézményi ULN Hepatic Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN VAGY direkt bilirubin ≤ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint >1,5 × ULN AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2 ULN. (≤5 × ULN májmetasztázisos résztvevők esetén) Alvadás Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy az aPTT a terápiás határon belül van az antikoagulánsok tervezett felhasználási köre ALT (SGPT)=alanin-aminotranszferáz (szérum glutaminsav-piruvics transzamináz); AST (SGOT) = aszpartát aminotranszferáz (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz); GFR = glomeruláris filtrációs sebesség; ULN = a normál érték felső határa.

    a Kritériumnak meg kell felelnie eritropoetin-függőség és csomagolt vörösvérsejt (pRBC) transzfúzió nélkül az elmúlt 2 hétben.

    b A kreatinin-clearance-t (CrCl) intézményi standard szerint kell kiszámítani.

    Megjegyzés: Ez a táblázat tartalmazza a kezelésre vonatkozó alkalmasságot meghatározó laboratóriumi értékkövetelményeket; a laboratóriumi értékekre vonatkozó követelményeket az adott kemoterápiák alkalmazására vonatkozó helyi előírásoknak és irányelveknek megfelelően kell módosítani.

13. Minden szűrőlaboratóriumot a kezelés megkezdése után 14 nappal (+3 munkanap) kell elvégezni.

    A kiindulási agyi MRI-t legkésőbb 14 nappal (+3 munkanappal) a vizsgálatba való felvétel előtt kell elvégezni, és legalább 5 napon keresztül napi 2 mg-nál nem nagyobb, napi 2 mg dexametazont (vagy azzal egyenértékűt) tartalmazó szteroidokat szednek.

14. Csak MD Anderson betegek esetében: képesség és hajlandóság a PA13-0291 és 2012-0441 protokollokhoz való hozzájárulásra

Kizárási kritériumok:

1. Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív volt a randomizálást és a vizsgálati kezelés minden adagját megelőző 72 órában. Abban az esetben, ha 72 óra telt el a szűrő terhességi teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, és annak negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse kapni a vizsgálati gyógyszert. (lásd 5. függelék). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD L2 szerrel vagy egy másik stimuláló vagy társgátló T-sejt receptorra (pl. CTLA-4, OX 40, CD137) irányuló szerrel kapott ).
3. Korábban szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket is a randomizálást megelőző 4 héten belül.
4. Korábban szisztémás anti-VEGF vagy anti-VEGFR kezelésben részesült (pl. bevacizumab, cedirinab, aflibercept, vandertanib, XL-184, szunitinib stb.)
5. A vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 12 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült, kivéve, ha szövettanilag igazolt daganat kiújulása. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (≤ 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett.
6. Temozolomidot 4 héten belül, lomusztint 6 héten belül, vagy bármilyen nem citotoxikus daganat által irányított terápiát kapott a vizsgálati beavatkozás kezdetétől számított 5 felezési időn belül vagy 2 héten belül.
7. Élő vakcinát vagy élő gyengített vakcinát kapott a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Elölt vakcinák beadása megengedett.
8. Jelenleg részt vesz vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, vagy használt vizsgálati eszközt a vizsgálati beavatkozás első adagja előtti 4 héten belül. Azok a résztvevők, akik beléptek egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába, mindaddig vehetnek részt, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 4 hét telt el.
9. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiában részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
10. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont [IFN] vagy az interleukin [IL]-2-t) az 1. ciklus 1. napját megelőző 6 héten vagy a gyógyszer öt felezési idején belül (amelyik rövidebb)
11. A beteg glioblasztómája megfelel a multifokális vagy multicentrikus kritériumoknak.

12. Az alábbi képalkotási jellemzőkkel rendelkező alanyok

    1. Akut intracranialis vérzés bizonyítéka.
    2. Meszesedést tartalmaz a fókuszált ultrahang szonikációs sugárútban az eseményrendszer eszközeiben, nem tudja személyre szabni a kezelést ezen meszesedési foltok körül
    3. 2 mm-nél nagyobb középvonali eltolódás bizonyítéka subfalcine, uncal vagy tonsillaris herniációra a műtét előtti képalkotáson
13. A daganathoz vezető ultrahangos út a koponyaterület több mint 30%-át érinti, amelyet hegek, fejbőr rendellenességek (pl. ekcéma) vagy a fejbőr atrófiája borítanak.
14. Vasfém beültetett tárgyak a koponyába vagy az agyba.

15. Szívbetegség vagy instabil hemodinamika, beleértve:

    1. Dokumentált szívinfarktus a felvételt követő hat hónapon belül.
    2. Instabil angina gyógyszeres kezelés alatt.
    3. Pangásos szívelégtelenség.
    4. A bal kamra ejekciós frakciója <50%.
    5. Hemodinamikailag instabil szívritmuszavar anamnézisében.
    6. Szívritmus-szabályozó.
16. Az AHA által meghatározott 2. stádiumú hipertónia (≥160 szisztolés vagy ≥100 Hgmm diasztolés két vagy több leolvasásnál (átlagolás), két külön alkalommal) a standard antihipertenzív terápia ellenére.
17. Véralvadásgátló terápia vagy olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy növelik a vérzés kockázatát a kezelést megelőző kimosási időszakban (pl. vérlemezke- vagy K-vitamin-gátló antikoagulánsok 7 napon belül, nem K-vitamin-gátló antikoagulánsok 72 órán belül, vagy heparin eredetű vegyületek 48 órán belül kezelés).
18. Vérzési rendellenesség, koagulopátia vagy spontán tumorvérzés az anamnézisben
19. Agyi vagy szisztémás vasculopathia, beleértve az intracranialis trombózist, az érrendszeri rendellenességeket, az agyi aneurizmát vagy a vasculitist.
20. Új gócos neurológiai hiányosságok bizonyítéka, beleértve, de nem kizárólagosan, a motoros gyengeséget vagy a beszédkárosodást az első BBBD-eljárást megelőző 7-14 napon belül.
21. Aktív kábítószer- vagy alkoholfogyasztási zavar.
22. Aktív görcsrohamos rendellenesség vagy epilepszia (rohamok az orvosi kezelés ellenére) legalább 4 héttel az első ciklus előtt / Exablate BBBD eljárás, amelyet az anamnézis rögzít.
23. Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél bazálissejtes bőrkarcinóma, bőrlaphámrák vagy in situ karcinóma (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ) szenved, és potenciálisan gyógyító terápián estek át.
24. Ismert aktív központi idegrendszeri áttétje és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása.
25. Súlyos (≥3. fokozatú) túlérzékenysége van a pembrolizumabbal és/vagy bármely segédanyagával szemben.
26. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
27. Korábban szerepel (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersiciális tüdőbetegsége van.
28. Aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés, a baktérium vagy a súlyos tüdőgyulladás miatti szövődmények miatti kórházi kezelést.
29. Aktív fertőzés jelei vagy tünetei az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héttel
30. Ismert, hogy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése volt.
31. Ismert aktív tuberkulózis kórtörténete.
32. Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HbsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
33. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll a résztvevő legjobb érdekében a részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint. A betegség súlyos természete miatt, amelyre a kutatási tanulmány kilátásba helyezi a közvetlen előnyöket, amelyek a vizsgálati kontextuson kívül nem érhetők el, a kognitív zavarokkal küzdő résztvevőket bevonják. A kognitív funkciókat a kezelőorvos vagy a megbízott személy neurológiai vizsgálattal értékeli. Az ilyen résztvevők hivatalos hozzájárulását törvényes képviselőjüktől kell beszerezni. A résztvevők azonban az alany megértésével összeegyeztethető maximális mértékben kapnak tájékoztatást a kutatásról. A résztvevőket szorosan ellenőrizni fogják a protokoll iránymutatásai szerint, és a vizsgálat folytatására vonatkozó döntések a kezelőorvosuknak a további előnyökről vagy a jelentős kockázatok megjelenéséről szóló értékelésén alapulnak. Az ilyen résztvevők beleegyezését kérik, akik aláírják és keltezik a beleegyezési űrlapot, ha képesek.
34. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
35. A tervezett klinikai műtéttől eltérő nagy sebészeti beavatkozás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során (lásd 1. táblázat: Tevékenységek ütemezése). Annak meghatározása, hogy mi minősül nagyobb sebészeti beavatkozásnak, a helyszíni vizsgálatot végző személy belátása szerint dönt.
36. Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
37. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
38. Ellenjavallatok az MRI-k elvégzésére.
39. Ismert érzékenység a gadolínium alapú kontrasztanyagokkal szemben.
40. Ismert érzékenység a DEFINITY® ultrahang kontrasztanyagra.
41. Ismert túlérzékenység a perflutren mikrogömbökkel vagy összetevőivel, például a polietilénglikollal szemben, amint azt a Miralaxban és a bélelőkészítő termékekben találták.
42. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelések következtében fellépő összes mellékhatásból ≤ 1. fokozatra vagy az alapvonalra. A ≤2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek. A kezelésre vagy hormonpótlásra szoruló endokrin eredetű, ≤2-es fokozatú mellékhatásokkal rendelkező résztvevők jogosultak lehetnek
43. Ha a résztvevőnek jelentős műtétje volt, a résztvevőnek megfelelően felépülnie kell az eljárásból és/vagy a műtétből származó bármilyen szövődményből a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt.
44. Képtelenség megfelelni a tanulmánynak és a nyomon követési eljárásoknak.