A Front Line pembrolizumab és a Valemetostat vizsgálata a fej és a nyak PD-L1 pozitív, HPV-negatív visszatérő/metasztatikus laphámsejtes karcinómájában (SCC): A PANTHERAS

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A résztvevőknek az alábbi ráktípusok egyikét kell diagnosztizálniuk:

Ib fázis (A rész):

--Szövettanilag vagy citológiailag igazolt lokoregionálisan recidiváló vagy metasztatikus (R/M) humán papillomavírus (HPV)-negatív* vagy -pozitív* fej-nyaki laphámsejtes karcinóma: szájüreg, mandula, garat, hypopharynx, gége. Megjegyzés: A nasopharyngealis karcinóma és a bőr laphámsejtes karcinóma (SCC) kizárt.

VAGY

- Szövettani vagy citológiailag igazolt R/M szinonasalis karcinómák a fej és a nyak területén.

VAGY

-Szövettanilag igazolt R/M laphám nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC).

*A HPV státuszát a p16 IHC festés előzményei alapján határozzák meg, standard gondozás szerint.

II. fázis (B rész):

• Szövettani vagy citológiailag igazolt lokoregionálisan R/M HPV-negatív* fej-nyaki laphámsejtes karcinóma: szájüreg, mandula, garat, hypopharynx, gége. Megjegyzés: A nasopharyngealis karcinóma és a bőr SCC kizárt.

  *A HPV státuszát a p16 IHC festés előzményei alapján határozzák meg, standard gondozás szerint.

  • PD-L1 kombinált pozitív pontszám (CPS) >= 1, a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott 22C3 PharmDx teszt igazolta.
  • Csak Ib fázis: A résztvevők na(SqrRoot) ve-vel vagy refrakterek lehetnek pembrolizumabbal vagy más PD-L1/PD-1 checkpoint-gátlókkal szemben, és tetszőleges számú szisztémás terápiában részesülhettek.
  • Csak a II. fázis: A résztvevőknek pembrolizumab-naivnak kell lenniük, és nem kaphattak PD-L1/PD-1 ellenőrzőpont-inhibitorokat, és nem részesülhettek korábban szisztémás kemoterápiában vagy immunterápiában visszatérő vagy metasztatikus HNSCC miatt.
  • Életkor >=18 év.
  • Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye <=2 (Ib fázis) vagy <= 1 (II. fázis).
  • A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) <=3,0-szorosa a normál felső határának (ULN)
• Összes bilirubin <=1,5 X ULN. Megjegyzés: A Gilbert-szindrómás betegek összbilirubinszintje <3,0 mg/dl lehet
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >=1,5 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >=8,5 g/dl
• Thrombocytaszám >=75 X 10^9/L

• Kreatinin-clearance >=60 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva).

  - Az akut nem hematológiai toxikus hatások (az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), bármely korábbi terápia 5.0-s verziója szerint (kivéve az alopecia) az alábbiak szerint szűntek meg:

• Perifériás motoros neuropátia, Perifériás szenzoros neuropátia: Grade <=2
• Fáradtság: fokozat <=2

• Az összes többi: osztály <=1

  • A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak, ha a központi idegrendszer (CNS) által irányított terápia után végzett agyi képalkotás nem mutat progressziót a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 4 héten belül.
  • Új vagy progresszív agyi metasztázisokkal (aktív agyi áttétekkel) vagy leptomeningeális betegséggel rendelkező résztvevők jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy az ellátási standard alapján nincs szükség azonnali központi idegrendszeri kezelésre.
  • A résztvevőknek a RECIST 1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
  • A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött résztvevők, akik hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, és a vírusterhelés nem mutatható ki, jogosultak a vizsgálatra.
  • Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt. Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében aktuális HCV-fertőzés szerepel, és jelenleg kezelés alatt állnak, nem észlelhető HCV-vírusterheléssel kell rendelkezniük ahhoz, hogy jogosultak legyenek.
  • A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert (hormonális, méhen belüli eszköz (IUD), műtéti sterilizálás, absztinencia) alkalmaznak a vizsgálati kezelés időtartama alatt és az utolsó adag beadását követő 4 hónapig. a vizsgált gyógyszer(ek).

Egy nő fogamzóképesnek tekintendő a menarche után és a posztmenopauzás állapotáig (minimum 12 hónapig nincs menstruáció), kivéve, ha tartósan steril (histerectomián, kétoldali salpingectomián vagy kétoldali peteeltávolításon esett át) műtéttel legalább 1 hónappal az első adag beadása előtt. vizsgálati gyógyszer(ek) vagy megerősítette

follikulus-stimuláló hormon (FSH) teszt >40 mIU/mL és ösztradiol <40 pg/ml (<140 pmol/L).

A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert (barrier, sebészeti sterilizálás, absztinencia) alkalmaznak a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 4 hónapig. Azt is javasoljuk a fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak, hogy kérjék fel női partnereiket a rendkívül hatékony fogamzásgátlásra (hormonális, méhen belüli eszköz (IUD), műtéti sterilizáció).

• A női résztvevők nem adományozhatnak vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a vizsgálati kezelés megkezdésétől és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint a vizsgálati gyógyszer(ek) végső beadása után legalább 4 hónapig. A férfi résztvevők nem fagyaszthatnak le és nem adhatnak spermát ugyanezen időszakon belül.
• A szoptató résztvevőknek hajlandónak kell lenniük abbahagyni a szoptatást a vizsgálati kezelés megkezdésétől a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 4 hónapig.
• A résztvevőknek biopsziára alkalmas betegséggel kell rendelkezniük (nem használják a RECIST 1.1 szerinti betegség értékelésére), és hajlandónak kell lenniük ezeken a biopsziákon (csak a II. fázisban).
• A résztvevő azon képessége, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A vizsgálatban használt valemetosztáthoz vagy pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
• Korábbi gyógyító sugárterápia vagy nagyobb műtét a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja előtt 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápia 2 héten belül.
• Korábbi szisztémás terápia (pl. kemoterápia, immunmoduláló terápia, monoklonális antitest-terápia vagy vizsgálati terápia) a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja előtt 4 héten belül vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Korábbi EZH2-gátlásos kezelés anamnézisében.
• Azok a résztvevők, akik jelenleg olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek mérsékelten vagy erősen indukálják vagy mérsékelten vagy erősen gátolják a citokróm P450-et (CYP3A).
• Azok a résztvevők, akik jelenleg olyan gyógyszert vagy anyagot kapnak, amely P-gp inhibitor (például amiodaron, klaritromicin, diltiazem, eritromicin, ketokonazol, itrakonazol, propafenon, kinidin és verapamil).
• Erős CYP3A gátló vagy induktor élelmiszerek és italok (csillaggyümölcs, sevillai narancs, sevillai narancsot tartalmazó élelmiszerek és italok, grapefruit, grapefruit tartalmú ételek vagy italok) fogyasztása a vizsgált gyógyszer(ek) első adagját megelőző 3 napon belül .
• Aktív immunszuppresszív kezelés napi >10 mg prednizonnak megfelelő. Megjegyzés: A rövid távú szisztémás kortikoszteroidok (pl. transzfúziós reakció megelőzése/kezelése) vagy nem rák indikációra (pl. mellékvese pótlása) történő alkalmazás elfogadható.

• Szív- és érrendszeri betegségek a következő kritériumokkal:

  1. A QT/korrigált (QTc) intervallum megnyúlásának bizonyítéka (pl. Fridericia módszerével pulzusszámra korrigált QT ismétlődő epizódjai [QTcF] >470 ms, nemtől függetlenül) (háromszori meghatározások átlaga) a szűréskor
  2. Diagnosztizált vagy feltételezett hosszú QT-szindróma, vagy ismert családi anamnézisében hosszú QT-szindróma
  3. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsade de pointes
  4. Kontrollálatlan aritmia (tünetmentes, kontrollálható pitvarfibrillációban szenvedő résztvevőket is be lehet vonni), vagy tünetmentes perzisztáló kamrai tachycardia a szűréskor
  5. A résztvevőnek klinikailag jelentős bradycardiája van, kevesebb mint 50 bpm a szűréskor, kivéve, ha a résztvevő pacemakerrel rendelkezik
  6. Másod- vagy harmadfokú szívblokk története. Azok a pályázók, akiknek anamnézisében szívblokád szerepel, akkor jogosultak lehetnek a pályára, ha jelenleg pacemakerrel rendelkeznek, és a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül nem fordult elő ájulás vagy klinikailag jelentős szívritmuszavar.
  7. Szívinfarktus a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  8. Angioplasztika vagy stent graft beültetés a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  9. Nem kontrollált angina pectoris a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  10. A New York-i Szívszövetség (NYHA) története, https://www.merckmanuals.com/professional/multimedia/table/new-york-heart- asszociáció-nyha-osztályozás-szívelégtelenség) 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség
  11. Koszorúér/perifériás bypass graft a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  12. Nem kontrollált magas vérnyomás (nyugalmi szisztolés vérnyomás >180 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >110 Hgmm) a szűréskor
  13. Teljes bal oldali köteg ágblokk a szűréskor
• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, a kontrollált pajzsmirigybetegség, a gyógyszert nem igénylő pikkelysömör, a vitiligo és az alopecia kivételével.
• Korábbi rosszindulatú daganat, amely az elmúlt 2 évben aktív volt, kivéve a lokálisan gyógyítható rákot, amely jelenleg gyógyultnak tekinthető, és nem igényel további Standard Care kezelést, mint például a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák vagy méhnyakrák in situ, vagy a prosztatarák véletlen szövettani lelete.
• Folyamatos, kontrollálatlan szisztémás bakteriális, gombás vagy vírusos fertőzés, amely jelenleg intravénás antibiotikumokkal, vírus- vagy gombaellenes szerekkel történő kezelést igényel.
• Terhesség (béta-humán koriongonadotropin (béta-HCG) szérum vagy vizelet terhességi tesztje, amelyet fogamzóképes korú nőknél végeztek a szűréskor).
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek vagy helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.