Idrossiclorochina ed esiti metabolici nei pazienti sottoposti a TPAIT

Esiste un livello convincente di prove sugli effetti dell'infiammazione guidata dall'immunità innata sul declino della massa cellulare beta funzionale nell'impostazione del trapianto autologo. I ricercatori ipotizzano che la somministrazione di HCQ durante il periodo peri-trapianto conserverà la massa delle isole e migliorerà la funzione delle cellule delle isole in TPAIT riducendo l'infiammazione. I ricercatori mirano specificamente a dimostrare un livello di peptide C stimolato più elevato e un maggiore controllo del glucosio in risposta al test di tolleranza del pasto misto (MMTT) a 6 e 12 mesi dopo TPAIT nei pazienti trattati con HCQ rispetto al placebo. Una migliore risposta nel braccio HCQ suggerisce una migliore sopravvivenza delle isole e prestazioni metaboliche, facilitando potenzialmente tassi più elevati di indipendenza dall'insulina.

Amministrazione dell'HCQ:

Braccio 1 (n=5): i soggetti riceveranno una dose giornaliera di 200 mg di HCQ pre-trapianto 30 giorni prima del TPAIT, seguita dall'uso di HCQ per ulteriori 3 mesi dopo l'intervento.

I soggetti del braccio 2 (n=5) riceveranno il trattamento con placebo seguendo lo stesso programma del braccio 1.

Studi meccanicistici esplorativi:

Tutti i soggetti saranno sottoposti a MMTT per valutare la funzione delle cellule insulari a 6 e 12 mesi dopo TPAIT (in aggiunta alla pre-chirurgia MMTT eseguita come standard di cura, e i cui risultati saranno utilizzati per la pre-randomizzazione in questo pilota). I test metabolici basali ottenuti troppo presto dopo l'intervento chirurgico potrebbero non essere indicativi della funzione delle isole, a causa della terapia insulinica di supporto somministrata per diverse settimane dopo il trapianto. Inoltre, dati convincenti indicano che la stabilizzazione della funzione delle isole può richiedere fino a 1 anno. I livelli sierici di glucosio e peptide C saranno misurati in campioni di sangue periferico immediatamente prima e dopo MMTT. Il coordinatore della ricerca contatterà i soggetti a 3, 6 e 12 mesi per un colloquio sul corso del follow up e assisterà nella programmazione degli appuntamenti a 6 e 12 mesi per MMTT.

Funzione mitocondriale ed esiti metabolici in TPAIT:

L'efficienza mitocondriale è importante nel contesto del TPAIT, dove sono stati stabiliti l'aumento della domanda metabolica e la diminuzione dell'ossigenazione. I ricercatori valuteranno l'efficienza mitocondriale misurando i tassi di respirazione mitocondriale e glicolisi. Queste misure saranno ottenute su isole procurate per donazione e dopo l'isolamento delle isole. Piccole quantità di digest rimaste dopo l'isolamento delle isole, che normalmente verrebbero scartate, verranno utilizzate per questa parte dello studio. Le isole del digest saranno raccolte e sottoposte ad analisi dell'efflusso extracellulare attraverso l'analizzatore Seahorse XF per la valutazione della funzione mitocondriale. Cellule di isole umane normali disponibili in commercio per gli esperimenti saranno utilizzate come controllo. I controlli saranno confrontati simultaneamente con le isole isolate dai soggetti dello studio.

Espressione genica dell'intero genoma nei pazienti con TPAIT:

A livello genomico, diversi percorsi genetici sono stati implicati nella funzione e nella sopravvivenza delle cellule insulari. I profili genetici delle cellule delle isole dei pazienti con CP sottoposti a TPAIT non sono stati ancora valutati. Gli investigatori mirano a costruire un database di sequenza del gene RNA per le cellule delle isole dei pazienti con CP sottoposti a TPAIT, mirando specificamente ai geni precedentemente identificati come attori chiave nella funzione delle isole. Piccole quantità di digest dalla procedura utilizzata per isolare le isole e ciò che rimane nel circuito dopo il completamento del processo di isolamento, che normalmente verrebbe scartato, saranno utilizzate anche per la valutazione dell'espressione genica delle isole.