Rete di ricerca clinica sui trapianti di sangue e midollo

SFONDO:

Diversi nuovi sviluppi nel campo del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche hanno sostanzialmente ridotto la morbilità correlata al trapianto e promettono di apportare importanti miglioramenti sia nella sicurezza che nell'efficacia del trapianto, consentendo di estendere il trapianto a più pazienti. L'uso di donatori di midollo non imparentati compatibili, unità di sangue del cordone ombelicale non imparentati e donatori familiari parzialmente compatibili hanno notevolmente ampliato le opzioni per i pazienti privi di un donatore fratello HLA identico. L'uso di cellule staminali mobilizzate e raccolte dal sangue periferico piuttosto che raccolte dal midollo osseo accelera l'attecchimento e può migliorare l'esito del trattamento. Anche la manipolazione del trapianto per adattare la dose di cellule staminali e linfociti a un numero ottimale (ingegneria del trapianto) può essere utile. L'uso di trapianti non mieloablativi (mini-trapianti) promette di estendere l'applicazione sicura di allotrapianti di cellule staminali a individui di età superiore ai 60 anni ea pazienti con malattie ematologiche non letali. Gli antigeni di istocompatibilità umana minori identificati di recente possono fornire un'altra variabile per predire la gravità della malattia del trapianto contro l'ospite.

C'è un urgente bisogno di valutare questi promettenti nuovi approcci terapeutici al trapianto di cellule staminali emopoietiche e di diffondere i risultati agli operatori sanitari, ai pazienti e al pubblico. Ogni anno, migliaia di pazienti vengono sottoposti a trapianti di cellule staminali emopoietiche negli Stati Uniti, ma a pochi di questi pazienti viene offerta la possibilità di iscriversi a un protocollo di ricerca per studiare e migliorare l'esito di questa procedura salvavita ma tossica e costosa. Ci sono diversi motivi per cui una rete di ricerca clinica sui trapianti di sangue e midollo accelererebbe la ricerca clinica e valuterebbe nuovi approcci al trapianto. L'eterogeneità dei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche rende difficile accumulare un gran numero di pazienti comparabili in un centro. Gli studi multicentrici ridurranno il numero di pazienti necessari in ciascun centro clinico e consentiranno di completare più rapidamente l'arruolamento. Inoltre, un protocollo di trattamento comune ridurrà le variabili che contribuiscono all'esito del paziente e consentirà confronti validi tra i trattamenti. Infine, l'approccio di rete aumenterà il numero di studi comparativi condotti fornendo un quadro per l'avvio rapido di studi importanti, un focus sugli studi randomizzati e un uso efficiente delle competenze cliniche condivise e delle risorse di gestione dei dati.

La richiesta di candidatura è stata rilasciata nel gennaio 2001. I premi sono stati assegnati nel settembre 2001.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

I protocolli sono in fase di elaborazione. Seguono tre che sono stati approvati e stanno attualmente accumulando pazienti.

La sperimentazione di fluconazolo contro voriconazolo per la prevenzione delle infezioni fungine invasive nei destinatari di trapianto di sangue e midollo allogenico (protocollo BMT CTN 0101). Lo studio è uno studio comparativo multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, tra fluconazolo e voriconazolo. I destinatari saranno stratificati per centro e tipo di donatore (fratello vs. non imparentato) e randomizzati al braccio fluconazolo o voriconazolo in un rapporto 1:1. L'obiettivo principale è confrontare i tassi di sopravvivenza libera da funghi tra i bracci dello studio fino al giorno 180. Gli obiettivi secondari saranno confrontare la frequenza dell'infezione fungina invasiva, il tempo all'infezione fungina invasiva, il tasso di sopravvivenza, la durata della terapia con amfotericina B per possibile infezione fungina invasiva, il tempo all'attecchimento dei neutrofili e delle piastrine, il tempo e la gravità del trapianto acuto e cronico rispetto malattia dell'ospite (GVHD) e utilità del dosaggio del galattomannano nella rilevazione dell'aspergillide. Ci saranno circa 600 soggetti con leucemia o sindrome mielodisplastica che hanno ricevuto un trapianto di sangue o midollo allogenico mieloablativo, 6/6 HLA-matched, hanno due anni o più e hanno una funzione fisica adeguata. I soggetti ricevono il farmaco in studio il giorno 0 e continuano fino al giorno 100 post-trapianto o fino a quando si verifica un'infezione invasiva o il soggetto sviluppa tossicità attribuibile al farmaco in studio. Per i riceventi di qualsiasi tipo di innesto che ricevono almeno 1,0 mg/kg/die di prednisone il giorno 100 o per i riceventi di innesti impoveriti di cellule T la cui conta di CD4+ è <200 uL il giorno 100, il farmaco in studio continuerà fino al giorno 180 . Il follow-up continua per almeno un anno dopo il trapianto.

Una prova di trapianti di cellule staminali autologhe in tandem +/- Terapia di mantenimento post secondo trapianto autologo rispetto al trapianto di cellule staminali autologhe singole seguito da trapianto di cellule staminali allogeniche non mieloablative di pari livello per pazienti con mieloma multiplo (protocollo BMT CTN 0102). Lo studio è uno studio multicentrico di fase III di trapianti autologhi in tandem rispetto alla strategia dell'autologo seguito dal trapianto allogenico non mieloablativo di pari livello HLA. I soggetti dello studio verranno assegnati biologicamente al braccio appropriato in base alla disponibilità di un fratello HLA compatibile. Esiste uno studio annidato randomizzato di fase III di osservazione rispetto alla terapia di mantenimento dopo il secondo trapianto autologo per i pazienti nel braccio del trapianto autologo in tandem. L'obiettivo principale dello studio randomizzato post-trapianto autologo post-tandem di mantenimento rispetto all'osservazione è confrontare la sopravvivenza libera da progressione a tre anni tra i due bracci. Gli obiettivi secondari dello studio autologo post-tandem sono confrontare la sopravvivenza stabile del mieloma "attuale", la sopravvivenza globale a tre anni e l'incidenza della progressione. L'obiettivo primario dei trapianti autologhi in tandem rispetto al trapianto autologo seguito dal trapianto allogenico non mieloablativo di fratelli HLA è confrontare la sopravvivenza libera da progressione a tre anni tra i due bracci. Gli obiettivi secondari dello studio in tandem sono confrontare la sopravvivenza stabile del mieloma "attuale", la sopravvivenza globale a tre anni e l'incidenza della progressione. La terapia di mobilizzazione non sarà specificata per lo studio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a un primo trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) con melfalan ad alte dosi somministrato il giorno 2. Melfalan verrà somministrato tra 2 e 8 settimane dopo l'inizio della terapia di mobilizzazione. I pazienti con recupero adeguato riceveranno un secondo trapianto autologo di PBSC o un trapianto allogenico di PBSC non mieloablativo da un fratello compatibile con HLA. Questa terapia post-trapianto verrà iniziata almeno 60 giorni (preferibilmente 60-120 giorni) dopo il trapianto autologo iniziale. I pazienti senza un fratello donatore compatibile con HLA saranno randomizzati all'osservazione o a un anno di terapia di mantenimento con desametasone e talidomide per iniziare dopo il recupero dal loro secondo trapianto autologo di PBSC. Questa terapia post-trapianto sarà iniziata almeno 60 giorni (preferibilmente 60-120 giorni) dopo il secondo trapianto autologo. Verrà accumulato un totale di 150 pazienti affetti da mieloma multiplo a rischio standard con un fratello donatore HLA compatibile. Durante questo periodo, si prevede che parteciperanno allo studio almeno 350 pazienti affetti da mieloma multiplo a rischio standard senza un fratello donatore. Inoltre, nello stesso periodo verranno inseriti nello studio anche i pazienti ad alto rischio con e senza fratelli HLA compatibili. Il periodo di maturazione stimato è di tre anni. I pazienti saranno seguiti per almeno tre anni dopo il loro secondo trapianto.

Uno studio multicentrico randomizzato di fase III che confronta le cellule staminali del sangue periferico mobilizzate con G-CSF con il trapianto di midollo da donatori non consanguinei compatibili con HLA (protocollo BMT CTN 0201). Lo studio confronta le cellule staminali del sangue periferico (PBSC) mobilizzate dal fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) rispetto al midollo di donatori non consanguinei per il trapianto in pazienti con neoplasie ematologiche. I destinatari saranno stratificati per centro trapianti e rischio di malattia e saranno randomizzati al PBSC o al braccio midollare in un rapporto 1:1. L'obiettivo principale è confrontare i tassi di sopravvivenza a due anni tra i pazienti nei due bracci dello studio utilizzando un'analisi intent-to-treat. I pazienti randomizzati nei due bracci dello studio e effettivamente trapiantati saranno confrontati per i seguenti endpoint: sopravvivenza, incidenza di attecchimento di neutrofili e piastrine, fallimento del trapianto, malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica, interruzione di tutte le terapie immunosoppressive, recidiva, infezioni , eventi avversi, ricostituzione immunitaria e qualità della vita. I donatori in ciascun braccio dello studio verranno confrontati per il tempo necessario a tornare al punteggio funzionale di base, al punteggio di tossicità e ai valori differenziali di emocromo e globuli bianchi dopo la donazione e la qualità della vita. I pazienti eleggibili hanno fino a 66 anni di età, hanno leucemia acuta, mielodisplasia, leucemia mieloide cronica o altri disturbi mieloproliferativi,

Trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) autologo vs non mieloablativo per pazienti con linfoma non-Hodgkin follicolare recidivante (protocollo BMT CTN 0202). Saranno accumulati un minimo di 360 pazienti con diagnosi di linfoma non Hodgkin di basso grado. Questo studio è concepito come uno studio multicentrico di fase II/III, che confronta due strategie di trapianto, per determinare se l'HCT allogenico non mieloablativo migliorerà la sopravvivenza libera da progressione a lungo termine rispetto all'HCT autologo. I destinatari saranno biologicamente assegnati al braccio appropriato a seconda della disponibilità di un fratello HLA compatibile. Il periodo di maturazione stimato sarà di tre anni. L'obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza libera da progressione a tre anni tra i due bracci di trapianto.

Le seguenti prove sono in fase di sviluppo.

Sistema di trattamento iniziale della GVHD acuta: uno studio randomizzato di fase II che valuta etanercept, micofenolato mofetile (MMF), denileuchina diftitox (Ontak) e pentostatina in aggiunta ai corticosteroidi (protocollo BMT CTN 0302). In questo studio, i pazienti con GVHD di nuova diagnosi riceveranno corticosteroidi più uno dei quattro nuovi agenti. Non verrà utilizzato un braccio di controllo di soli corticosteroidi. Ogni agente sarà valutato per la sicurezza e l'efficacia. L'obiettivo primario è stimare l'incidenza cumulativa della risposta completa (CR) entro il giorno 28 della terapia. I pazienti saranno seguiti per 9 mesi dopo l'inizio della terapia. Oltre al farmaco in studio prescritto più corticosteroidi, tutti i pazienti riceveranno supporto trasfusionale come da prassi istituzionale, profilassi anti-infettiva contro citomegalovirus (CMV), batteri gram-positivi, pneumocystis carinii e infezioni fungine.

Trapianti di cellule staminali del sangue periferico impoverite di cellule T, arricchite con HLA, arricchite con CD34+, isolate dal sistema CliniMACS nel trattamento di pazienti con LMA in seconda remissione completa (protocollo BMT CTN 0303). Lo studio multicentrico di fase II a braccio singolo valuterà la sopravvivenza libera da eventi a sei mesi dopo il trapianto. La morte o il verificarsi di GVHD acuta di grado II-IV o fallimento del trapianto (primario o secondario) o recidiva saranno considerati eventi per questo endpoint. Saranno arruolati un totale di 35 pazienti, di età compresa tra 18 e 80 anni, con leucemia mielomonocitica acuta (AML) in seconda remissione e con un fratello donatore HLA-identico.

Condizionamento basato su analoghi delle purine per il trapianto di cellule staminali allogeniche in pazienti con grave anemia aplastica.(BMT Protocollo CTN 0301)

Due terapie con anticorpi monoclonali mirati (Rituxan contro Bexxar) combinate con condizionamento BEAM seguite da trapianto autologo per pazienti con linfoma non-Hodgkins diffuso a grandi cellule B sensibile o recidivante alla chemioterapia (protocollo BMT CTN 0401)

Tacrolimus combinato con Sirolimus rispetto a metotrexato come profilassi della GvHD dopo trapianto di cellule staminali da donatore correlato a HLA (protocollo BMT CTN 0402)

Recettore solubile del fattore di necrosi tumorale Trattamento della disfunzione polmonare non infettiva (sindrome da polmonite idiopatica) in seguito a trapianto di cellule staminali allogeniche (protocollo BMT CTN 0403)