Lenalidomide vs placebo nelle sindromi mielodisplastiche con anomalia delezione 5q[31]

MDS-004 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a 3 bracci di 2 dosi di lenalidomide versus placebo somministrate ad adulti dipendenti da trasfusioni di globuli rossi con MDS a rischio basso o intermedio-1 associata a del 5q[ 31] anomalia citogenetica. Anche i potenziali partecipanti che presentavano un'anomalia citogenetica del 5q[31] più altre anomalie citogenetiche aggiuntive erano idonei per l'arruolamento. L'anemia trasfusione-dipendente è stata definita come la documentazione che un partecipante con anemia dovuta a MDS non ha avuto 56 giorni consecutivi (8 settimane) liberi da trasfusioni di globuli rossi durante almeno i 112 giorni (16 settimane) prima del Giorno 1 del Pre- Fase di randomizzazione.

Questo studio è stato condotto in tre fasi:

1. una fase di pre-randomizzazione
2. una fase di trattamento in doppio cieco
3. una fase di estensione in aperto

I partecipanti potenzialmente idonei al protocollo sono entrati nella fase di pre-randomizzazione e sono stati valutati per i criteri di inclusione ed esclusione per la fase di trattamento in doppio cieco. La fase di pre-randomizzazione non doveva durare più di 56 giorni (8 settimane). Quando è stato calcolato il fabbisogno di trasfusioni di RBC al basale del partecipante ed è stato determinato che tutti i criteri di ammissibilità erano stati soddisfatti, il partecipante poteva essere randomizzato per il trattamento nella fase di trattamento in doppio cieco al momento della successiva trasfusione di RBC. Questa trasfusione di globuli rossi doveva avvenire entro 56 giorni dall'ultima trasfusione di globuli rossi del partecipante.

I partecipanti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità sono stati randomizzati (rapporto 1:1:1) per ricevere lenalidomide 10 mg/die nei giorni 1-21, lenalidomide 5 mg/die nei giorni 1-28 o placebo nei giorni 1-28; tutto su un ciclo di 28 giorni. La randomizzazione è stata eseguita utilizzando un sistema di risposta vocale interattivo convalidato. I partecipanti sono stati stratificati in base al cariotipo (punteggio del cariotipo IPSS: 0 vs > 0; cioè, del 5q[31] isolato vs del 5q[31] più ≥ 1 anomalia citogenetica aggiuntiva). Per determinare i livelli basali sono stati misurati un emocromo completo (CBC), ferritina sierica o plasmatica e livelli di EPO.

I partecipanti che hanno ottenuto almeno una risposta eritroide minore (es. riduzione del 50% del fabbisogno trasfusionale) entro la settimana 16 potrebbe continuare il trattamento nella fase in doppio cieco fino a 52 settimane, a meno che non vi fosse evidenza di recidiva eritroide, progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Coloro che non hanno raggiunto almeno una risposta eritroide minore entro la settimana 16 sono stati interrotti dalla fase in doppio cieco per mancanza di efficacia terapeutica, e aperti al cieco ed erano potenzialmente idonei per il trattamento in aperto. Tutti i partecipanti che hanno completato la fase di trattamento in doppio cieco (le prime 52 settimane dello studio) senza progressione della malattia o recidiva eritroide sono stati aperti e sono entrati nella fase di estensione in aperto alla loro attuale dose di lenalidomide. I partecipanti ai bracci placebo o lenalidomide 5 mg che non sono riusciti a raggiungere almeno una risposta eritroide minore entro la settimana 16 o che hanno avuto una recidiva eritroide hanno potuto passare a lenalidomide 5 mg o 10 mg, rispettivamente, nella fase di estensione in aperto.

Il trattamento con lenalidomide potrebbe essere continuato nella fase di estensione in aperto fino a 3 anni (156 settimane) di partecipazione totale allo studio. I partecipanti con progressione della malattia in qualsiasi momento e i partecipanti al gruppo lenalidomide 10 mg che non hanno raggiunto almeno una risposta eritroide minore entro la settimana 16 sono stati ritirati dallo studio e non erano idonei per il trattamento in aperto.

Le misurazioni seriali per l'efficacia e la sicurezza sono state eseguite ogni 28 giorni. Inoltre, l'emocromo è stato monitorato settimanalmente per le prime 8 settimane, ogni 2 settimane per le successive 8 settimane e successivamente ogni 4 settimane. L'aspirato di midollo osseo (BMA) e gli studi citogenetici standard sono stati eseguiti al basale, alla settimana 12, alla settimana 24 e successivamente ogni 24 settimane e quando clinicamente indicato per la valutazione della progressione della malattia. I BMA sono stati sottoposti alla revisione patologica centrale e inviati a un laboratorio di citogenetica centrale per l'elaborazione e la revisione. Tutti i partecipanti sono stati seguiti per la sopravvivenza globale (OS) e la progressione verso la leucemia mieloide acuta (AML).

Il dosaggio di lenalidomide o placebo è stato ridotto per le tossicità dose-limitanti secondo il seguente programma di riduzione della dose:

• Lenalidomide 5 mg (dose iniziale)

  • livello di dose -1 (5 mg a giorni alterni)
  • livello di dose -2 (5 mg due volte a settimana)
  • livello di dose -3 (5 mg a settimana)

• Lenalidomide 10 mg (dose iniziale)

  • livello di dose -1 (5 mg al giorno)
  • livello di dose -2 (5 mg a giorni alterni)
  • livello di dose -3 (5 mg due volte a settimana)

I partecipanti che non potevano tollerare il livello di dose -3 hanno interrotto il trattamento. Per la neutropenia di grado 4, il protocollo richiedeva che lenalidomide venisse interrotta e ripresa a un livello di dose ridotto quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) tornava a ≥ 500/μL. Per trombocitopenia di grado 4, lenalidomide è stata interrotta e poi ripresa a un livello di dose ridotto quando la conta piastrinica è tornata a: tra ≥ 25.000/μL e < 50.000/μL in almeno 2 occasioni per ≥ 7 giorni; o ≥ 50.000 in qualsiasi momento, rispettivamente. Era consentito l'uso profilattico e terapeutico di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF) o di fattori stimolanti le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF).