Confronto tra la combinazione Olanzapina+Litio o Clorpromazina+Litio nel trattamento del primo episodio maniacale con manifestazioni psicotiche

Questo studio aperto prospettico monocentrico metterà a confronto due gruppi che ricevono due diversi neurolettici combinati con il litio durante le prime 8 settimane di trattamento di un primo episodio maniacale. Tutti i pazienti saranno inoltre inclusi in uno studio di follow-up a 6 e 12 mesi e forniranno informazioni sul prodromo della malattia bipolare.

Il processo comprende cinque fasi: (1) Reclutamento e screening; (2) Valutazione di base; (3) fase di trattamento di 8 settimane; (4) Seguito.

1. Reclutamento e screening Lo Youth Access Team (YAT) valuta tutti i pazienti indirizzati al Centro di Prevenzione e Intervento sulle Psicosi Precoci (EPPIC) al fine di confermare la diagnosi di primo episodio psicotico. I pazienti con una presentazione clinica compatibile con una diagnosi di primo episodio maniacale saranno presentati al ricercatore principale oa uno dei co-ricercatori per un'intervista di screening. Questo colloquio dovrebbe svolgersi il prima possibile e non oltre 24 ore dopo il ricovero. Durante queste 24 ore, i pazienti saranno tenuti in trattamento esclusivamente con benzodiazepine.

   Qualsiasi paziente che soddisfi i criteri di inclusione (inclusa una Young Mania Rating Scale (YMRS) [37] punteggi totali pari o superiori a 20) e nessuno dei criteri di esclusione al colloquio di screening sarà informato (così come la sua famiglia) su lo studio e riceveranno un foglio informativo per il paziente. Un modulo di consenso sarà compilato se accettano di prendere parte allo studio. Pazienti ai sensi della sezione 12 che non sono in grado di fornire il consenso informato: a questi pazienti verrà chiesto il consenso quando staranno meglio. Lo psichiatra autorizzato potrà dare il consenso al trattamento per loro conto fino a quando non staranno bene. Quando stanno bene e gli viene chiesto di dare il consenso e loro non danno il consenso, tutte le informazioni raccolte su questo paziente verranno rimosse. Se il paziente rifiuta di acconsentire allo studio, gli verrà offerta un'assistenza clinica standard in EPPIC.

2. Valutazione di base Una volta che sarà stato dato il consenso informato e a condizione che il punteggio YMRS 24 ore dopo il ricovero rimanga maggiore di 20, i pazienti saranno valutati da un assistente di ricerca che sarà cieco al trattamento durante le prime 8 settimane dello studio.

   ¨ La diagnosi sarà basata sulla valutazione clinica secondo i criteri del DSM-IV [38]. Sarà confermato durante la prima settimana dello studio dai risultati dell'intervista clinica strutturata per il DSM-IV, versione paziente (SCID-P) [38].

   ¨ La gravità della malattia sarà valutata al basale con YMRS, BPRS, Clinical Global Impression bipolar version (CGI-BP) [39] e Global Assessment of Functioning (GAF) [38].

   ¨ I sintomi depressivi saranno valutati con la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21) a 21 voci [40].

   • La comorbilità da abuso di sostanze sarà valutata durante la prima settimana con il PACE Substance Use Questionnaire (PSUQ)
   • Il livello di funzionamento sarà valutato con la Quality if Life Scale (QLS) [41], la Premorbid Adjustment Scale (PAS) [42] e il Modified Vocational Status Index (MVSI) e il Modified Location Code Index (MLCI) [43] durante la prima settimana di trattamento. Se necessario sarà richiesta la partecipazione dei parenti.

   Inoltre, i soggetti saranno sottoposti a esame fisico, compreso l'esame del sangue, per motivi di sicurezza. Verranno inoltre raccolti dati demografici, segni vitali e dettagli su eventuali farmaci concomitanti e anamnesi.

   ¨ Test di laboratorio: Ematologia: Emoglobina, MCH, MCHC, MCV, RBC, WCC, piastrine, ematocrito. Biochimica: Bilirubina totale, albumina proteica totale, AST, ALT, fosfatasi alcalina, urea, creatinina, sodio, potassio, prolattina, colesterolo, trigliceridi, glucosio, test di funzionalità tiroidea (T4 libera e TSH), livello di prolattina.

3. Fase di trattamento di 8 settimane: le linee guida cliniche australiane per la psicosi precoce [44] suggeriscono che i pazienti al primo episodio dovrebbero idealmente essere osservati per 24 ore prima di iniziare qualsiasi trattamento. Questa regola sarà applicata anche nel contesto dello studio. Durante questo periodo, il farmaco sarà limitato alle benzodiazepine tranne in caso di grave agitazione. In caso di grave agitazione verranno prescritti neurolettici, se possibile dopo consenso informato e randomizzazione.

   I pazienti verranno successivamente assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi: olanzapina + litio o clorpromazina + litio. I valutatori (assistente di ricerca e uno psichiatra incaricato della valutazione degli effetti collaterali) saranno ciechi rispetto al processo di randomizzazione e alle condizioni di trattamento durante le prime 8 settimane dello studio.

   Ogni soggetto sarà inoltre assegnato a un case manager ea uno psichiatra che sarà uno degli investigatori. Lo psichiatra incaricato del paziente non sarà cieco rispetto al trattamento, e quindi non farà la valutazione degli effetti collaterali. Un assistente di ricerca condurrà tutte le valutazioni psicometriche durante i 12 mesi dello studio e rimarrà cieco al farmaco ricevuto durante le prime 8 settimane della sperimentazione. Durante questo periodo di otto settimane, i pazienti saranno visitati in base alle esigenze cliniche e saranno incontrati settimanalmente fino alla settimana 4 e poi alla settimana 6 e 8 per la valutazione degli attuali livelli di psicopatologia, la raccolta dei dati sulla sicurezza e la valutazione della compliance. Dopo le prime 8 settimane di trattamento, lo psichiatra sarà libero di modificare il trattamento. I neurolpetici continueranno per un minimo di 6 mesi e il litio per un minimo di 12 mesi. Il livello sierico di litio sarà valutato al giorno 4 e 7, e quindi in base alla stabilità del livello ematico.

4. Valutazione prospettica di follow-up:

   In questa fase, l'obiettivo è quello di confrontare il livello di effetti collaterali in ciascun regime terapeutico, il benessere soggettivo e l'aderenza al trattamento durante le prime 8 settimane di trattamento. Altri obiettivi sono valutare l'efficacia di entrambi i trattamenti, l'incidenza dei sintomi depressivi e l'esito a 6 e 12 mesi.

   ¨ Gli effetti collaterali saranno valutati settimanalmente con la scala di valutazione UKU.

   • L'aderenza al farmaco sarà valutata settimanalmente con la Medication Adherence Rating Scale (MARS).
   • Il benessere soggettivo sarà valutato con il Drug Attitude Inventory (DAI) e il Subjective Well-Being Under Neuroleptics Scale (SWN) alla settimana 1, 4 e 8.
   • La gravità della malattia sarà valutata prospetticamente su base settimanale fino alla settimana 4, e poi alla settimana 6 e 8, mese 6 e mese 12 con YMRS, BPRS e CGI-BP.
   • I sintomi depressivi saranno valutati contemporaneamente con l'HAMD-21.
   • La comorbilità da abuso di sostanze sarà rivalutata alla settimana 8, al mese 6 e al mese 12 con il PSUQ.
   • La modifica del livello di funzionamento sarà valutata con QLS, PAS e MVSI e MLCI al mese 6 e al mese 12.
   • I segni vitali e il cambiamento di peso saranno rivalutati alle settimane 4 e 8 e ai mesi 6 e 12, o quando necessario.
   • I valori di laboratorio saranno rivalutati alla settimana 8 o quando necessario.

   CAMPIONE DI PROVA DEI SOGGETTI L'obiettivo è quello di reclutare 75 pazienti maniacali al primo episodio in un periodo di due anni. EPPIC si prende cura di 60-80 pazienti maniacali al primo episodio ogni anno e prevediamo un tasso di reclutamento del 50%.

   TRATTAMENTO Farmaci sperimentali

   Litio: il litio inizierà a 500 mg al giorno il primo giorno e sarà aumentato a 500 mg bd dal giorno 2. Il litio sierico sarà valutato il giorno 4 e la dose giornaliera di litio sarà adattata di conseguenza. Il litio sierico verrà valutato nuovamente il giorno 7 e successivamente una o due volte alla settimana a seconda dei risultati precedenti. Mireremo a mantenere il livello di litio tra 0,5 e 1,0 mEq/l, idealmente tra 0,8 e 1,0 mEq/l. (Livelli più alti non sono raccomandati quando il litio è prescritto insieme agli antipsicotici [49] Clorpromazina: la clorpromazina verrà iniziata a 100 mg/die per via orale e aggiustata dal giorno 2 con incrementi di 50 mg o 100 mg, verso l'alto o verso il basso. La clorpromazina verrà continuata per un minimo di 6 mesi e verrà interrotta in base allo stato clinico.

   Olanzapina: L'olanzapina verrà iniziata con 5 mg/giorno e aggiustata gradualmente di 2,5 mg ogni giorno in base al quadro clinico, verso l'alto o verso il basso. Olanzapina verrà proseguita per un minimo di 6 mesi e verrà interrotta in base allo stato clinico.

   FARMACI CONCOMITANTI Tutti i farmaci (prescritti o da banco) in corso all'inizio della sperimentazione o iniziati durante la sperimentazione devono essere documentati nel fascicolo.

   I seguenti farmaci sono consentiti, in determinate circostanze:

   Diazepam: fino a 50 mg/giorno per alleviare l'agitazione grave. Benztropina: fino a 4 mg/die, per i sintomi extrapiramidali insorti durante il trattamento. Paroxetina: verrà prescritta in caso di comparsa di un episodio depressivo che persista dopo l'ottimizzazione del trattamento al litio e l'interruzione degli antipsicotici.

   VALUTAZIONI Sicurezza ¨ La frequenza degli eventi avversi emergenti dal trattamento (eventi che compaiono per la prima volta o peggiorano durante il periodo di studio) sarà confrontata tra i due gruppi.

   ¨ La frequenza degli effetti collaterali valutata con la scala UKU sarà confrontata tra i due gruppi.

   ¨ L'aumento di peso verrà confrontato tra i due gruppi.

   ¨ La frequenza dei cambiamenti nei segni vitali e nei risultati di laboratorio sarà confrontata tra i due gruppi.

   Benessere soggettivo

   ¨ I punteggi totali del DAI e del SWN verranno confrontati tra i due gruppi.

   VALUTAZIONE DEGLI OBIETTIVI SECONDARI Adesione

   ¨ Verrà confrontato il grado di aderenza al trattamento valutato su MARS tra i due gruppi.

   Efficacia

   ¨ Analisi del punto finale: la variazione media in varie scale dal basale alla settimana 4 e alla settimana 8 verrà utilizzata per confrontare l'efficacia dei due trattamenti:

   ¨ L'analisi dell'efficacia primaria sarà valutata confrontando la variazione media nel punteggio totale YMRS.

   ¨ L'analisi di efficacia secondaria sarà valutata confrontando la variazione media nel punteggio totale CGI-BP e nel punteggio totale BPRS.

   ¨ Analisi della risposta: la risposta è definita come un calo di almeno il 50% del punteggio totale YMRS totale dalla linea di base al punto finale di 8 settimane. L'eutimia è definita come un punteggio totale sull'YMRS non superiore a 12 all'end point. Verrà confrontato il numero di pazienti che raggiungono entrambi questi livelli di miglioramento in entrambi i gruppi.

   Incidenza di episodi depressivi ¨ Un peggioramento del punteggio HAMD-21 di almeno 3 punti verrà utilizzato come definizione di un peggioramento clinicamente rilevabile dei sintomi depressivi.

   Esito a sei e 12 mesi

   Definizione di recupero:

   • Recupero sindromico: otto settimane contigue [50] durante le quali il paziente non soddisfa più i criteri per una sindrome maniacale, mista o depressiva. Il recupero da ciascuna di queste sindromi si basa sui criteri del DSM-IV ed è operazionalizzato come segue: sindrome maniacale: non soddisfa più il criterio A o B per un episodio maniacale; sindrome depressiva: non soddisfa più il criterio A per un episodio depressivo maggiore; sindrome mista: non soddisfa più il criterio A o B per un episodio maniacale e il criterio A per un episodio depressivo maggiore.
   • Recupero sintomatico: otto settimane contigue [50] durante le quali il paziente sperimenta sintomi psichiatrici minimi o assenti, operazionalizzati come segue: punteggio totale della Young Mania Rating Scale di 5 o meno, punteggio totale della scala della depressione di Hamilton di 10 o meno.
   • Ricaduta: la ricaduta è definita come il ritorno dei sintomi dopo una remissione inferiore a 8 settimane.
   • Recidiva: la recidiva è definita come il ritorno dei sintomi dopo il recupero.
   • Recupero funzionale: ritorno ai livelli premorbosi della funzione per almeno 8 settimane contigue [50]. Per valutare il recupero funzionale, sette dei nove elementi generali della scala di aggiustamento premorboso vengono valutati alla visita di follow-up a 6 e 12 mesi per il periodo di intervallo (escludendo le valutazioni di istruzione e brusca variazione nel lavoro associate all'episodio indice , poiché questi punteggi non possono cambiare). Per soddisfare i criteri per il recupero funzionale, i soggetti devono ricevere punteggi di intervallo di elementi generali della scala di aggiustamento premorboso inferiori o uguali alla valutazione premorbosa su cinque dei sette elementi e non avere un punteggio di elemento di intervallo superiore di 2 punti al corrispondente punteggio premorboso. Inoltre, il recupero funzionale sarà considerato realizzato se i pazienti ritornano almeno al livello base sia su MLCI che su MVSI.