Trattamento dell'ipotensione ortostatica nell'insufficienza autonomica

I soggetti saranno ammessi al Centro di ricerca clinica presso la Vanderbilt University per gli studi. La degenza media è di 7 giorni. Inizialmente verrà eseguita una storia completa e fisica e il paziente verrà posto su una dieta a basso contenuto di monammina, senza metilxantina, 150 mEq di sodio, 60-80 mEq di potassio.

Verranno eseguiti i seguenti test:

1. Sfida del pasto:

   Abbiamo osservato profondi effetti della dieta sulla pressione sanguigna in molti pazienti con ipotensione ortostatica. Alcuni pazienti hanno abbassato la pressione arteriosa di 40-60 mmHg durante il periodo postprandiale. La pressione sanguigna sarà monitorata con un dispositivo automatico (Dinamap) dopo aver alimentato i pazienti con una dieta standardizzata.

2. Test autonomici fisiologici:

   I pazienti vengono studiati supini e la pressione sanguigna viene monitorata con uno sfigmomanometro o un dispositivo automatico (Dinamap, Finapres o tonometro).

   1. Test ortostatico: la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca vengono misurate in posizione supina e in piedi. L'ipotensione ortostatica senza un adeguato aumento della frequenza cardiaca è indicativa di insufficienza autonomica. D'altra parte, la tachicardia ortostatica in assenza di deplezione di volume è osservata in "ipotensione ortostatica iperadrenergica".
   2. Tempo in piedi: il tempo in cui il paziente può stare immobile fornisce un'ottima indicazione della capacità funzionale.
   3. Respirazione profonda: la frequenza cardiaca viene monitorata con un ECG e al paziente viene chiesto di respirare profondamente 6 volte al minuto per due minuti. La variazione della frequenza cardiaca dovuta alla respirazione è una funzione autonomica. La perdita di questa aritmia respiratoria è indicativa di insufficienza autonomica.
   4. Manovra di Valsalva: al paziente viene chiesto di espirare contro una pressione di 40 mmHg. Ciò produce variazioni transitorie della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca che sono mediate dal sistema autonomo e possono essere monitorate con un ECG. La mancata osservazione delle variazioni della frequenza cardiaca è indicativa di insufficienza autonomica.
   5. Iperventilazione: al paziente viene chiesto di iperventilare per 30 secondi. La risposta normale è un aumento della frequenza cardiaca e nessun cambiamento significativo della pressione sanguigna. I pazienti con insufficienza autonomica hanno profonde riduzioni della pressione sanguigna senza aumenti compensatori della frequenza cardiaca.
   6. Presa di mano: al paziente viene chiesto di mantenere una presa di mano per tre minuti. Aumenti della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa si osservano nei soggetti normali ma non nei pazienti con insufficienza autonomica.
   7. Test pressorio freddo: al paziente viene chiesto di mettere una mano in acqua ghiacciata per un minuto. I risultati sono simili al test dell'impugnatura.
   8. Screening dell'ipertensione supina: misureremo la pressione sanguigna ogni due ore durante una notte per determinare se il paziente ha ipertensione supina o pressione alta mentre è sdraiato.

3. Studio della postura:

   Il sangue per le catecolamine, le bradichinine, l'attività della renina plasmatica, l'aldosterone e l'angiotensina II plasmatica viene prelevato mentre il paziente è supino e in posizione eretta. La pressione sanguigna viene misurata con uno sfigmomanometro o un dispositivo automatico (Dinamap). Normalmente, assumendo la postura eretta, l'attività plasmatica della norepinefrina e della renina dovrebbe raddoppiare. I pazienti con insufficienza autonomica mostrano tipicamente bassi livelli supini sia di norepinefrina che di attività reninica che non aumentano assumendo la postura eretta. Al contrario, i pazienti con ipotensione ortostatica iperadrenergica hanno tipicamente risposte normali o esagerate.

4. Saranno raccolte raccolte di urine di 12 ore per catecolamine, analisi delle urine, proteine, glucosio, creatinina, osmolalità, elettroliti e F2-isoprostani per analizzare l'escrezione di catecolamine (ormoni prodotti dal sistema nervoso autonomo) marcatori di stress ossidativo e per valutare la funzionalità renale del paziente.
5. Il sangue sarà raccolto a digiuno attraverso un catetere endovenoso per analizzare PAI-1, CRP, F2-isoprostani, citochine proinfiammatorie e funzione renale.
6. L'ECG verrà registrato mentre il paziente è sdraiato e mentre il paziente è in piedi.
7. I segni vitali ortostatici saranno misurati più volte al giorno. Questo test consiste nella misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca mentre il paziente è sdraiato e quindi ripetuto dopo essere rimasto in piedi in silenzio per 10 minuti. Diverse letture vengono misurate in sequenza utilizzando un monitor automatico della pressione arteriosa (Dinamap).

8. Test del tavolo inclinabile: questo test utilizza un tavolo inclinabile, che è un tavolo motorizzato con una pedana. Il partecipante riposa tranquillamente sul tavolo mentre l'apparecchiatura di monitoraggio è assemblata. Gli elettrodi ECG vengono applicati al torace per monitorare la frequenza cardiaca e il ritmo. La pressione sanguigna verrà misurata con un bracciale applicato a un dito. La pressione sanguigna verrà anche controllata periodicamente utilizzando un tradizionale bracciale per la pressione sanguigna avvolto intorno alla parte superiore del braccio. Le cinghie di sicurezza vengono utilizzate per fissare il paziente al lettino per evitare cadute o instabilità quando il lettino viene spostato in posizione verticale. Verrà eseguito un graduale head up tilt fino al raggiungimento di una pressione arteriosa sistolica di 70 mm Hg o alla comparsa di sintomi correlati all'ipotensione. Le variazioni della gittata cardiaca (capacità di pompaggio del cuore) saranno misurate analizzando l'aria che si respira ("rebreathing test", Innocor). Ciò avverrà attraverso un boccaglio collegato ad una sacca piena di aria e piccole concentrazioni dei gas inattivi SF6 e N2O. I soggetti respireranno normalmente attraverso un boccaglio collegato a una sacca per circa 5 minuti alla linea di base, a 30º e alla massima inclinazione della testa. Innocor è approvato dalla FDA per la misurazione della gittata cardiaca con gas inerti.

   Questo test può o non può essere eseguito. Alcuni pazienti potrebbero essere già stati sottoposti a questo test o potrebbe non essere pertinente a un particolare paziente. Il ricercatore principale deciderà se questo test viene eseguito o meno.

9. Prove di farmaci terapeutici:

Proveremo diversi farmaci per determinare se la pressione sanguigna migliora stando in piedi. Per tutti questi test, la pressione sanguigna viene monitorata con uno sfigmomanometro e la frequenza cardiaca con un ECG. Le procedure sono dettagliate di seguito.

I pazienti saranno a digiuno in posizione seduta per tutto lo studio. Saranno collegati a un monitor automatico della pressione arteriosa (Dinamap). Trenta minuti dopo le misurazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca al basale, verrà loro somministrata una dose del medicinale da testare. La pressione sanguigna verrà monitorata ogni 5-15 minuti per un massimo di quattro ore aggiuntive. La pressione sanguigna verticale, la frequenza cardiaca e il tempo in piedi saranno misurati periodicamente durante lo studio. Ai pazienti verrà chiesto di valutare i loro sintomi in vari momenti durante lo studio.

Questo studio è stato progettato per determinare i farmaci candidati ottimali e la terapia per il trattamento dell'ipotensione ortostatica. I potenziali agenti pressori sono stati selezionati per questo studio a causa del loro diverso meccanismo d'azione. Proponiamo anche di utilizzare la combinazione di diversi agenti terapeutici.

Per alcuni di questi test, faremo quanto segue:

1. determineremo l'effetto del farmaco sulle catecolamine e/o sui marcatori di infiammazione e/o stress ossidativo. Preleveremo un campione di sangue al basale e dopo che il farmaco ha avuto effetto. A tale scopo verrà posizionato un blocco salino o un piccolo catetere endovenoso flessibile. Per ogni prova farmacologica, la quantità di sangue prelevato sarebbe fino a 6 cucchiaini da tè. Il sangue totale prelevato per tutte le prove farmacologiche non supererebbe i 36 cucchiaini.
2. Applicheremo la compressione addominale esterna (fino a 40 mm Hg) per valutare la capacità di questo metodo di contropressione in combinazione con un agente pressorio per migliorare la tolleranza ortostatica. A tale scopo utilizzeremo un bendaggio addominale con sotto una cuffia gonfiabile, che verrà gonfiata per esercitare una pressione a livello dell'ombelico mentre i pazienti sono in piedi. I pazienti possono essere assegnati in modo casuale a 5 mm Hg (trattamento fittizio) e/o 20-40 mm Hg di compressione addominale esterna con un legante addominale applicato al basale di alcuni degli studi terapeutici sopra descritti. Il ricercatore principale deciderà quale farmaco verrà utilizzato in ciascuna sperimentazione.
3. Misureremo le variazioni della gittata cardiaca (capacità di pompaggio del cuore) analizzando l'aria che si respira ("rebreathing test", Innocor). Ciò avverrà attraverso un boccaglio collegato ad una sacca piena di aria e piccole concentrazioni dei gas inattivi SF6 e N2O. I soggetti respireranno normalmente attraverso un boccaglio collegato a una sacca per circa 5 minuti prima e dopo il farmaco. Innocor è approvato dalla FDA per la misurazione della gittata cardiaca con gas inerti.
4. Misureremo il flusso sanguigno cerebrale per determinare se può essere migliorato con il farmaco. Un'arteria cerebrale media sarà continuamente insonorizzata dall'ecografia Doppler transcranica. Il trasduttore sarà fissato con cinghie per la testa.
5. Applicheremo undici cerotti adesivi sulla parte anteriore del corpo per misurare l'impedenza (resistenza elettrica). Questo ci consentirà di determinare gli spostamenti di fluidi tra i segmenti corporei e di ottenere una misurazione continua della gittata cardiaca e della resistenza periferica.