Risposta alla fenilchetonuria alla tetraidrobiopterina (BH4)

La fenilchetonuria (PKU) è una malattia autosomica recessiva causata da un difetto dell'enzima fenilalanina idrossilasi (PAH). questa incidenza di PKU negli Stati Uniti è di circa 1:15.000 nati. La malattia è panetnica con maggiore prevalenza tra gli individui di origine europea. Recentemente, un certo numero di pazienti con PKU ha mostrato una marcata diminuzione dei livelli di Phe nel sangue quando è stato somministrato per via orale il cofattore per la PAH, la tetraidrobiopterina (BH4). Tutti questi pazienti presentavano mutazioni in PAH mentre il metabolismo di BH4 era normale. Queste osservazioni sono state confermate da diversi centri tra cui uno studio pilota condotto nelle nostre istituzioni. Nello studio nei nostri centri, abbiamo identificato 21 dei 36 pazienti testati che hanno risposto favorevolmente al BH4.

Riconoscendo le difficoltà con una dieta povera di fenilalanina, una Consensus Conference del NIH sulla PKU tenutasi nel 1999, ha incoraggiato l'esplorazione di diverse modalità per il trattamento della PKU, e il BH4 è tra queste modalità. Questa proposta è uno studio multicentrico di tre anni, in doppio cieco, con controllo placebo. Un carico orale di 10 mg/kg di BH4 verrà somministrato ai pazienti con PKU per identificare quelli che rispondono con un abbassamento della Phe ematica maggiore o uguale al 30%. Il sangue Phe, la tirosina e l'assunzione dietetica saranno determinati al tempo zero e 24 ore dopo il carico. Da questo gruppo di individui sensibili al BH4, trentasei saranno arruolati nello studio in doppio cieco. i soggetti saranno randomizzati al trattamento del gruppo placebo. Coloro che accedono alla sperimentazione avranno valutazioni a tempo zero tra cui sangue Phe e tirosina, assunzione dietetica, esame fisico, funzionalità renale, funzionalità epatica ed emocromo completo (CBC). L'assunzione di Phe e tirosina e la dieta, due prima dello studio e il tempo zero, saranno calcolate in media e utilizzate come misure di base.

I soggetti verranno assegnati in modo casuale a prendere 10mg/kg di BH4 per via orale o un placebo senza BH4. Il Phe ematico, la tirosina e l'assunzione dietetica saranno ottenuti a settimane alterne durante il periodo di studio di 12 settimane. La funzionalità epatica e renale e l'emocromo saranno ottenuti mensilmente. Gli effetti collaterali saranno valutati e annotati. I soggetti saranno istruiti a registrare diari dietetici di due giorni prima del campionamento del sangue Phe durante lo studio. Il Consensus Report del NIH suggerisce di mantenere la Phe ematica < 36 umol/l a meno di 12 anni o fino a 900 umol/l dopo i 12 anni. Questi livelli saranno utilizzati per determinare i punti finali di efficacia dello studio. Alla fine di tre mesi, verranno eseguiti Phe e tirosina nel sangue, assunzione dietetica, esame fisico, funzionalità renale, funzionalità epatica ed emocromo. A questo punto verrà determinata l'efficacia di BH4 e tutti i soggetti continueranno un trattamento con BH4 in aperto per 12 settimane (10 mg/kg/giorno), con valutazioni raccolte come nella prima fase dello studio. Dopo che il soggetto ha avuto entrambe le fasi, verrà seguito per altri 3 mesi. L'ulteriore studio di 3 mesi su BH4 fornirà dati sulla sicurezza a lungo termine di 18 soggetti che hanno assunto BH4 sia nella prima che nella seconda fase in modo continuo.