Chemioterapia combinata basata sul rischio di recidiva nel trattamento di giovani pazienti con leucemia linfoblastica acuta

OBIETTIVI:

• Confrontare l'efficacia relativa della terapia di induzione comprendente desametasone o prednisone, in termini di tasso più elevato di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale e tasso ridotto di recidiva, in pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta a rischio intermedio o alto (TUTTO).
• Confrontare la sicurezza relativa di un regime di reintensificazione a intensità ridotta comprendente desametasone, vincristina, ciclofosfamide e antracicline rispetto a un regime di trattamento standard in pazienti pediatrici con LLA a rischio standard identificata dalla rapida clearance delle cellule leucemiche.
• Confrontare l'efficacia di un secondo regime di reintensificazione ritardata rispetto alla terapia di reintensificazione standard, in termini di EFS migliorata, in pazienti pediatrici con LLA a rischio intermedio.
• Confrontare l'efficacia della terapia di reintensificazione estesa (tripla reinduzione) rispetto alla terapia di reintensificazione standard (impulsi intensivi e una reintensificazione) nei pazienti pediatrici con ALL ad alto rischio.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico randomizzato.

• Terapia prefase con prednisone: i pazienti ricevono prednisone per via orale nei giorni 1-7 e una dose di metotrexato (MTX) per via intratecale (IT) il giorno 1.

• Terapia di induzione/consolidamento, protocollo I: i pazienti vengono randomizzati a 1 braccio di trattamento su 2.

  • Braccio I (chiuso al 30/06/2006): i pazienti ricevono prednisone (PRED) nei giorni 8-28.
  • Braccio II (chiuso per competenza al 30/06/2006): i pazienti ricevono desametasone (DEXA) nei giorni 8-28.

I pazienti in entrambi i bracci ricevono anche vincristina (VCR) e daunorubicina cloridrato (DNR) una volta alla settimana nelle settimane 2-5; asparaginasi (ASP) nei giorni 12-33; ciclofosfamide (CPM) nei giorni 36 e 64; citarabina (ARA-C) nelle settimane 6-9; mercaptopurina (MP) nei giorni 36-63; e MTX IT nei giorni 1, 12, 33, 45 e 59.*

NOTA: *I pazienti con malattia del SNC ricevono anche MTX IT nei giorni 18 e 27.

Dopo il completamento della terapia di induzione/consolidamento, i pazienti vengono stratificati in base al gruppo di rischio in base alla risposta alla malattia (gruppo a rischio standard [SR] [malattia minima residua (MRD) negativa al giorno 33 e prima del protocollo M, giorno 78] vs gruppo ad alto rischio Gruppo [HR] [MRD ≥ 10^-³ il giorno 78] vs gruppo a rischio intermedio [IR] [tutti nonSR/nonHR]).* I pazienti con malattia SR e IR procedono alla terapia extracompartimentale. I pazienti con malattia HR procedono alla terapia di reintensificazione.

NOTA: *I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri vengono inseriti nel gruppo HR indipendentemente dalla risposta MRD: malattia con cromosoma Philadelphia positivo (BCR/ABL o t[9;22]; traslocazioni [t4;11][q11;q23] o MLL/AF4); "scarsa risposta al prednisone" (≥ 1.000 blasti/mm³ nel sangue periferico il giorno 8 dopo la terapia prefasica con prednisone); o nessuna risposta alla terapia di induzione dello studio (M2/3 al giorno 33).

• Terapia extracompartimentale, protocollo M: i pazienti ricevono MP nei giorni 1-56 e MTX nei giorni 8, 22, 36 e 50.

Dopo il completamento della terapia extracompartimentale, i pazienti con SR e IR procedono alla terapia di reintensificazione. I pazienti con SR sono randomizzati ai bracci I o II. I pazienti IR sono randomizzati ai bracci I o III. I pazienti HR che hanno completato la terapia di induzione/consolidamento sono randomizzati ai bracci IV o V.

• Terapia di reintensificazione:

  • Braccio I (terapia di reinduzione standard, protocollo II [chiuso al 30/06/2006]): i pazienti SR e IR ricevono DEXA nei giorni 1-22; VCR e doxorubicina cloridrato (DOX) nelle settimane 2-5; ASP nei giorni 8, 11, 15 e 18; CPM il giorno 36; ARA-C e tioguanina (TG) nei giorni 36-49; e MTX IT nei giorni 38 e 45.* I pazienti procedono quindi alla terapia di mantenimento.

NOTA: *I pazienti con malattia del SNC ricevono anche MTX IT nei giorni 1 e 18.

• Braccio II (terapia di reinduzione a intensità ridotta, protocollo III [chiuso al 30/06/2006]): i pazienti con SR ricevono DEXA nei giorni 1-15; VCR e DOX nei giorni 1 e 8; ASP nei giorni 1, 4, 8 e 11; CPM il giorno 15; ARA-C e TG nei giorni 15-28; e MTX IT nei giorni 17 e 24.* I pazienti procedono quindi alla terapia di mantenimento.

NOTA: *I pazienti con malattia del SNC ricevono anche MTX il giorno 1.

• Braccio III (reinduzione a intensità ridotta/seconda terapia di reinduzione ritardata [doppia terapia di reinduzione] [chiuso al 30/06/2006]): i pazienti IR ricevono terapia di reinduzione a intensità ridotta come nel braccio II. Dopo una fase di mantenimento provvisoria di 10 settimane, il trattamento si ripete una volta per un secondo ciclo ritardato di terapia di reintensificazione. I pazienti procedono quindi alla terapia di mantenimento.

• Braccio IV (terapia di reintensificazione standard [chiuso per competenza dal 30/06/2006]): i pazienti HR ricevono due sequenze dei seguenti elementi della terapia HR (ovvero, in questo ordine: 1, 2, 3, 1, 2, 3) dopo la terapia di reintensificazione come nel braccio I. I pazienti procedono quindi alla terapia di mantenimento.

  • Elemento HR-1: i pazienti ricevono DEXA nei giorni 1-5; videoregistratore nei giorni 1 e 6; ARA-C due volte il giorno 5; MTX e CPM ogni 12 ore nei giorni 2-4 (5 dosi); ASP nei giorni 6 e 11; e MTX/ARA-C/PRED IT il giorno 1.
  • Elemento HR-2: i pazienti ricevono DEXA nei giorni 1-5; vindesine nei giorni 1 e 6; DNR il giorno 5; MTX e ifosfamide ogni 12 ore nei giorni 2-4 (5 dosi); ASP nei giorni 6 e 11; e MTX/ARA-C/PRED IT il giorno 1.* NOTA: *I pazienti HR con malattia del SNC ricevono anche terapia IT il giorno 5.
  • Elemento HR-3: i pazienti ricevono DEXA nei giorni 1-5; ARA-C ogni 12 ore nei giorni 1-2 (4 dosi); etoposide cinque volte al giorno nei giorni 3-5; ASP nei giorni 6 e 11; e MTX/ARA-C/PRED IT il giorno 1.

• Braccio V (terapia di reintensificazione estesa [protocollo triplo III] [chiuso al 30/06/2006]): i pazienti HR ricevono gli elementi 3, 2 e 1 della terapia HR come nel braccio IV dopo la terapia di reintensificazione come nel braccio II ripetuto il elemento terapeutico due volte con fasi intermedie di mantenimento di 4 settimane nel mezzo. I pazienti procedono quindi alla terapia di mantenimento.

  • Terapia di mantenimento/mantenimento ad interim: i pazienti ricevono MTX una volta alla settimana e MP ogni giorno fino alla settimana 104.
  • Radioterapia: i pazienti HR o pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule T o malattia del SNC vengono sottoposti a radioterapia del SNC.

ACCUMULO PREVISTO: per questo studio verranno accumulati un totale di 2.000 pazienti.