- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT00479115
Mobilizzazione e raccolta di cellule staminali del sangue periferico in pazienti con anemia di Fanconi utilizzando G-CSF e AMD3100
AMD3100 in combinazione con G-CSF per mobilizzare le cellule staminali del sangue periferico in pazienti con anemia di Fanconi (FA): uno studio di fase I/II
Lo scopo di questo studio di ricerca è determinare se un farmaco sperimentale chiamato AMD3100 utilizzato in combinazione con un altro farmaco chiamato G-CSF sia sicuro e possa aiutare ad aumentare la quantità di cellule staminali del sangue (chiamate cellule staminali CD34+) presenti nel sangue periferico di pazienti con anemia di Fanconi. Mentre AMD3100 è stato utilizzato con successo in volontari adulti e malati di cancro, non è stato utilizzato in bambini o pazienti con anemia di Fanconi e solo in pochi bambini con cancro.
L'anemia di Fanconi è una malattia genetica rara. La maggior parte dei pazienti affetti da anemia di Fanconi alla fine sviluppa insufficienza del midollo osseo, una condizione in cui il midollo osseo non produce più globuli rossi (per trasportare l'ossigeno), globuli bianchi (per combattere le infezioni) e piastrine (per favorire la coagulazione del sangue). L'unico trattamento efficace per i pazienti con anemia di Fanconi con insufficienza del midollo osseo è il trapianto di midollo osseo. Tuttavia, questo trattamento presenta molti rischi e non è disponibile per tutti i pazienti con anemia di Fanconi.
Le cellule CD34+ includono cellule staminali presenti nel midollo osseo o nel sangue periferico che sono in grado di produrre globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Le cellule staminali CD34+ possono essere raccolte dal midollo osseo o dal sangue periferico e purificate utilizzando un dispositivo sperimentale chiamato CliniMACS. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con anemia di Fanconi non ha abbastanza cellule staminali CD34+ nel midollo osseo o nel sangue periferico per essere raccolte utilizzando metodi standard che funzionano bene nei bambini e negli adulti che non hanno l'anemia di Fanconi.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'anemia di Fanconi è una rara sindrome autosomica recessiva composta da insufficienza midollare progressiva, anomalie congenite e predisposizione alla neoplasia. Il tasso di eterozigoti negli Stati Uniti può arrivare fino a 1 su 300. L'età media per l'insorgenza dell'anemia aplastica è di circa otto anni. Sebbene il miglioramento delle cure di supporto abbia prolungato la sopravvivenza di questi pazienti a pochi anni dalla diagnosi di insufficienza del midollo osseo, l'età media della morte è ancora di circa 24 anni. La maggior parte dei pazienti muore per complicazioni dovute a insufficienza del midollo osseo, tra cui sanguinamento o infezione, o per tumori maligni o complicazioni del trapianto di cellule staminali. In una recente revisione di 20 anni di pazienti nel registro dell'anemia Fanconi, il rischio effettivo di sviluppare leucemia o altri tumori era di circa il 30%.
La diagnosi di anemia di Fanconi inizialmente si basava sulla ricerca della combinazione di insufficienza del midollo osseo con anomalie congenite. Queste anomalie includono macchie caffelatte e/o ipo pigmentazione della pelle, bassa statura, malformazioni degli arti superiori (che spesso coinvolgono il pollice o il radio), anomalie renali e gastrointestinali, microcefalia e facies caratteristica con una base nasale ampia, pieghe epicantali, set stretto e occhi piccoli e micrognazia. L'insufficienza del midollo osseo è caratterizzata da una lenta progressione verso una grave aplasia del midollo osseo e pancitopenia, eritropoiesi da stress con caratteristiche fetali tra cui macrocitosi, elevata emoglobina F ed espressione dell'antigene i. I tentativi di coltivare progenitori del midollo osseo in vitro da pazienti con anemia di Fanconi dimostrano un numero ridotto di colonie mieloidi ed eritroidi (CFU) coerente con l'insufficienza clinica del midollo osseo.
Le cellule dell'anemia di Fanconi sembrano avere un difetto nella riparazione del DNA che porta ad un aumento della rottura cromosomica spontanea. Questa caratteristica aumenta la suscettibilità delle cellule dell'anemia di Fanconi agli agenti di reticolazione bifunzionale del DNA come la mitomicina C e il diepossibutano (DEB). La diagnosi di anemia di Fanconi ora si basa sul rilevamento di un aumento della rottura cromosomica dopo il trattamento in vitro con DEB. 11 Allo stesso modo, le cellule coltivate da pazienti con anemia di Fanconi mostrano una maggiore suscettibilità alla citotossicità della mitomicina C. Più recentemente, è stato dimostrato che le cellule di pazienti con anemia di Fanconi mostrano prolungamento/arresto della fase G2, maggiore sensibilità alla tossicità da ossigeno, induzione difettosa di p53 e aumento dell'apoptosi.
L'anemia di Fanconi può essere classificata in almeno tredici gruppi di complementazione mediante ibridi di cellule somatiche. La complementazione si basa sulla correzione della sensibilità cromosomica agli agenti di reticolazione nelle cellule ibride. Dodici geni indipendenti sono stati clonati e caratterizzati all'interno di questi 13 gruppi di complementazione. Una perdita di funzione in uno qualsiasi di questi geni, inclusi FANC A, B, C, D2, E, F, G, J, L, M, N e FANC D1 (che è BRCA2) può causare anemia di Fanconi. Tuttavia, i gruppi di complementazione A, C e G rappresentano circa l'80-85% dei pazienti con anemia di Fanconi negli Stati Uniti. Mutazioni discrete in questi geni sono state identificate nelle famiglie con la malattia. L'espressione del gene complementare del cDNA nelle rispettive cellule di anemia di Fanconi in vitro corregge l'aumentata rottura cromosomica da DEB e l'aumentata sensibilità alla mitomicina C. L'espressione di prodotti genici nei progenitori del midollo osseo da pazienti con anemia di Fanconi aumenta la sopravvivenza nei test in vitro.
L'attuale trattamento per l'anemia di Fanconi si basa sul supporto ematologico sotto forma di trasfusioni di globuli rossi e piastrine. L'anemia aplastica risponderà transitoriamente alla terapia con androgeni nel 50% dei bambini. Il G-CSF è stato utilizzato anche in studi pubblicati dal nostro gruppo per migliorare il numero di cellule mieloidi nella circolazione periferica. Il trapianto di midollo osseo ha curato alcuni pazienti dalla loro insufficienza midollare; tuttavia, sembra esserci una maggiore tossicità nei regimi di condizionamento e potrebbe esserci un aumento del numero di tumori solidi dopo il trapianto rispetto ai pazienti senza il disturbo. La sopravvivenza cinque anni dopo un trapianto di un fratello compatibile ora supera il 65% e dopo un trapianto da donatore non imparentato il 30%. Studi più recenti sul trapianto da donatore non imparentato per l'anemia di Fanconi presso il Cincinnati Children's Hospital e l'Università del Minnesota hanno riportato tassi di sopravvivenza che si avvicinano a quelli osservati nei trapianti da donatore di pari livello. Tuttavia, il fallimento del trapianto con conseguente morte rimane un ostacolo importante. La disponibilità di un numero sufficiente di CSE autologhe (precedentemente purificate e criopreservate) per la reinfusione dopo fallimento del trapianto può prevenire questa complicanza.
Infine, si stanno perseguendo approcci di terapia genica, ma ad oggi non ci sono prove di cura con questo approccio negli esseri umani, sebbene la correzione sia stata segnalata nei modelli murini. Questi studi sono ostacolati dal fatto che i topi knockout dei geni FA non sviluppano anemia aplastica spontanea e quindi non sono fenocopie della malattia umana. Pertanto, negli studi sui topi precedentemente riportati, gli approcci di terapia genica richiedevano l'irradiazione ablativa del corpo totale dei topi riceventi per garantire l'attecchimento delle cellule staminali corrette dal gene.
Un'ovvia limitazione del trasferimento genico delle cellule staminali ematopoietiche dell'anemia di Fanconi è che il bersaglio necessario per la manipolazione genetica, la cellula staminale ematopoietica (o il suo surrogato, la cellula CD34+) viene progressivamente perso durante lo sviluppo dell'anemia aplastica. Pertanto, al momento della grave aplasia e della maggiore necessità di trattamento, le cellule staminali bersaglio per la modificazione genetica sono carenti. La raccolta di un numero significativo di HSC prima dell'insorgenza dell'anemia aplastica per l'eventuale utilizzo in uno studio di terapia genica terapeutica sarà esplorata nello studio qui delineato. Le domande chiave che rimangono sono se le cellule staminali emopoietiche corrette da pazienti con anemia di Fanconi si attecchiranno dopo la reinfusione autologa senza alcun trattamento cito-riduttivo del ricevente e, se innestate, se le cellule corrette dimostreranno un vantaggio proliferativo rispetto alle cellule staminali non corrette.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I pazienti devono aver avuto una diagnosi di anemia di Fanconi confermata da un test positivo per un'aumentata rottura cromosomica con mitomicina C o diepossibutano da sangue periferico, midollo osseo o liquido amniotico.
- Biopsia/aspirato del midollo osseo con cellularità (cellule mononucleate per ml di midollo osseo ottenuto), contenuto di CD34+ (% di MNC) e citogenetica normale entro tre mesi dal prelievo.
- Per le prime due coorti: conta assoluta dei neutrofili > 750/mm3, emoglobina > 8 gm/dl senza trasfusione, conta piastrinica > 50.000/mm3 senza trasfusione (entro 30 giorni prima della raccolta del midollo osseo o della mobilizzazione delle cellule staminali PB). Per la coorte finale, la conta piastrinica sarà >30.000/mm3 senza trasfusione (entro 30 giorni prima della raccolta del midollo osseo o della mobilizzazione delle cellule staminali PB).
- Peso minimo: 7,5 kg.
Età:
Prima coorte - > 7 Seconda coorte - > 3 Terza coorte - >1.
- Capacità del paziente o del genitore/tutore legale di acconsentire al prelievo di midollo osseo.
- Capacità del paziente o del genitore/tutore legale di acconsentire al posizionamento del catetere per aferesi temporaneo.
- Capacità del paziente o del genitore/tutore legale di acconsentire alla raccolta dell'aferesi.
- Capacità del paziente o del genitore/tutore legale di acconsentire alle trasfusioni di PRBC/piastrine.
Criteri di esclusione:
- Leucemia mieloide o linfoide.
- Anomalia citogenetica clonale del midollo osseo o dei linfociti del sangue periferico (in >2 metafasi per cariotipo in banda G o qualsiasi delezione cromosomica del cromosoma 7 per ibridazione in situ fluorescente o FISH).
- Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile che devono essere prelevate saranno informate che la procedura di prelievo del midollo o il rischio di G-CSF utilizzato per la mobilizzazione delle cellule staminali possono essere teratogeni e dovranno adottare misure adeguate per prevenire la contraccezione.
- Iscrizione concomitante a qualsiasi studio che utilizzi un farmaco sperimentale (definito come farmaco non approvato dalla FDA) ad eccezione degli androgeni o della tiroxina.
- Stato fisico o emotivo che impedirebbe la compliance, la capacità di comprendere il piano di trattamento o un adeguato follow-up.
- Pazienti sieropositivi.
- Pazienti con malattia neoplastica o non neoplastica di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere al prelievo di midollo osseo o alla procedura di aferesi.
- Pazienti con infezione incontrollata (coltura o biopsia positiva) che richiedono antivirali, antibiotici o antimicotici per via endovenosa. I pazienti in terapia antimicotica prolungata sono ancora idonei se sono negativi alla coltura o alla biopsia nelle lesioni radiografiche residue e soddisfano gli altri criteri di funzionalità d'organo.
- Pazienti incapaci di tollerare l'anestesia generale.
- Reazioni avverse note ai prodotti E. coli o G-CSF e qualsiasi controindicazione alla leucocitosi o all'ipocalcemia o (dove indicato) al posizionamento della linea centrale.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Terapia di supporto
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: AMD3100
|
240 mcg/kg per via sottocutanea, minimo due giorni; massimo di otto giorni
Selezione di cellule CD34+ dalla raccolta periferica
|
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti che hanno ricevuto in modo sicuro AMD3100 utilizzato in combinazione con G-CSF a dose standard
Lasso di tempo: 30 giorni
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La sicurezza di AMD3100 utilizzato in combinazione con la dose standard di G-CSF nei pazienti con anemia di Fanconi per mobilizzare le cellule CD34+ del sangue periferico per l'aferesi del sangue periferico.
|
30 giorni
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Numero di partecipanti per i quali un numero sufficiente di cellule CD34+ è stato mobilizzato nel sangue periferico
Lasso di tempo: 3 giorni
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L'efficacia di AMD3100 utilizzato in combinazione con la dose standard di G-CSF nei pazienti con anemia di Fanconi per mobilizzare un numero sufficiente di cellule CD34+ nel sangue periferico.
Questo numero target è definito come > 5 cellule CD34+/mm3.
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3 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Numero di partecipanti per i quali è stato raccolto il numero target di cellule ematopoietiche mediante aferesi del sangue periferico
Lasso di tempo: 3 giorni
|
Raccolta di un numero sufficiente di cellule emopoietiche mediante aferesi del sangue periferico, in pazienti con anemia di Fanconi mobilizzati da AMD3100/G-CSF.
Questo numero target è definito come 2 x 106 cellule CD34+ per kg di peso del paziente in base al peso previsto in 5 anni.
|
3 giorni
|
Numero di partecipanti per i quali è stato raccolto il numero target di cellule CD34+ dal loro midollo osseo
Lasso di tempo: 3 giorni
|
Raccogliere un numero sufficiente di cellule CD34+ dal midollo osseo di pazienti con anemia di Fanconi che hanno fallito la mobilizzazione di AMD3100/G-CSF.
Questo numero target è definito come 2 x 106 cellule CD34+ per kg di peso del paziente in base al peso previsto in 5 anni.
|
3 giorni
|
Numero di partecipanti per i quali è stato isolato il numero target di cellule CD34+.
Lasso di tempo: 3 giorni
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Isolamento di un numero sufficiente di cellule CD34+ per studi clinici utilizzando il sistema di selezione AmCell CliniMACs.
Questo numero target è definito come 1 x 106 cellule CD34+ per kg di peso del paziente in base al peso previsto in 5 anni.
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3 giorni
|
Numero di partecipanti il cui prodotto è stato utilizzato per indagini biologiche precliniche.
Lasso di tempo: 3 giorni
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Fornire cellule per indagini biologiche precliniche (può essere utilizzato fino al 10% del prodotto finale).
|
3 giorni
|
Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Stella Davies, MD, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie metaboliche
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Malattie del midollo osseo
- Malattie ematologiche
- Malattie genetiche, congenite
- Disturbi da carenza di riparazione del DNA
- Anemia, ipoplastica, congenita
- Anemia, aplastica
- Sindromi da insufficienza congenita del midollo osseo
- Disturbi da insufficienza del midollo osseo
- Trasporto tubolare renale, errori congeniti
- Anemia
- Sindrome di Fanconi
- Anemia di Fanconi
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Agenti anti-HIV
- Agenti antiretrovirali
- Plerixafor
Altri numeri di identificazione dello studio
- CCHMCEH004
- R01HL081499 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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