Confronto di tre combinazioni di farmaci per il trattamento intermittente della malaria nei bambini

Obiettivi

Obiettivo primario Determinare la sicurezza e la tollerabilità di amodiachina (AQ) (tre giorni) più sulfadossina-pirimetamina (SP) (un giorno), piperachina (PQP) (tre giorni) più SP (un giorno) e Artekin TM (PQP più diidroartemisinina, DHA) (3 giorni) se utilizzato per l'IPT stagionale nei bambini.

Obiettivo secondario Determinare l'efficacia di AQ (tre giorni) più SP (un giorno), PQP (tre giorni) più SP (un giorno) e Artekin TM (3 giorni) quando utilizzati per l'IPT stagionale nei bambini.

3.4 Randomizzazione La randomizzazione individuale in aperto è stata effettuata tre settimane prima della prima dose di somministrazione di IPTc nel settembre 2007. I soggetti dello studio sono stati randomizzati individualmente nei gruppi di trattamento AQ plus SP, PQP plus SP o ArtekinTM in modo 1:1:1. Uno statistico indipendente ha generato il numero di studio del soggetto randomizzato (SSN) che ha assegnato ciascun SSN a uno dei gruppi di trattamento. A tutti i partecipanti è stata consegnata una carta d'identità con foto per facilitare l'identificazione ad ogni contatto, a casa o nei centri sanitari.

3.5 Distribuzione dei farmaci presso i centri sanitari I soggetti dello studio ei loro genitori sono stati informati della data del trattamento circa una settimana prima di qualsiasi intervento. Il trattamento è programmato per essere dato durante i mesi di settembre, ottobre e novembre. I farmaci devono essere somministrati presso il centro sanitario più vicino da un membro del personale designato. Le compresse vengono frantumate, mescolate con miele o sospese in acqua e somministrate su un cucchiaio. Il personale che somministra farmaci presso il centro sanitario non ha più alcun ruolo nel processo. Tutti i partecipanti vengono tenuti sotto osservazione per 30 minuti dopo l'assunzione dei farmaci. In caso di vomito, il farmaco viene risomministrato. In occasione di ogni somministrazione mensile del farmaco viene effettuata una breve valutazione clinica. I bambini febbrili vengono sottoposti a screening per la malaria mediante un test rapido dell'antigene. I bambini che hanno scoperto di avere la malaria sono trattati con lumefantrina-artemether (CoartemTM, Norvatis Pharma., Basel Switzerland).

3.7 Sorveglianza della morbilità durante la stagione delle piogge La sorveglianza passiva della malaria sarà mantenuta per tutta la stagione della trasmissione. I genitori/tutori sono incoraggiati a portare i propri figli al centro sanitario identificato come il più vicino a casa loro ogni volta che il loro bambino si ammala. Il personale del progetto si trova in ciascuna di queste strutture sanitarie per identificare i bambini coinvolti nella sperimentazione e per garantire che vengano visitati, esaminati adeguatamente e trattati tempestivamente. Ad ogni visita clinica, la temperatura ascellare viene registrata utilizzando un termometro digitale e la concentrazione di emoglobina misurata utilizzando una macchina Hemocue. Un dipstick per la diagnosi della malaria deve essere utilizzato se è presente febbre (temperatura ascellare di ³ 37,5°C) o una storia di febbre nelle 48 ore precedenti. In tali casi, viene raccolto anche uno striscio di sangue denso per la successiva conferma della diagnosi. I soggetti dello studio con febbre documentata (temperatura ascellare di ³ 37,5°C) o anamnesi di febbre recente e parassitemia malarica sono trattati con Coartem. Il trattamento dei soggetti dello studio visitati presso i centri sanitari per altre condizioni viene effettuato in conformità con le linee guida nazionali.

3.8 Indagine trasversale alla fine della stagione di trasmissione della malaria I bambini arruolati nello studio saranno visitati presso la clinica OPD alla fine della stagione di trasmissione della malaria per l'esame da parte di un medico dello studio e verrà prelevato un campione di sangue dal dito per la preparazione di una spessa striscio di sangue e determinazione della concentrazione di emoglobina. Verrà somministrato un questionario standardizzato ai genitori/tutori del soggetto dello studio, per raccogliere informazioni sulla malattia intervenuta dall'ultima visita, sui sintomi riscontrati, sull'uso delle strutture sanitarie e sull'uso dei farmaci. Le informazioni sull'uso delle zanzariere saranno raccolte nuovamente in occasione di questa visita.

3.10. Valutazione degli eventi avversi Per determinare la prevalenza di effetti collaterali minori dopo la somministrazione del farmaco come mal di testa, febbre, debolezza, dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, prurito o disturbi del sonno, i partecipanti di ciascun gruppo di trattamento devono essere visitati presso casa tre e sette giorni dopo ogni ciclo di somministrazione del farmaco e un questionario sugli effetti collaterali completato. Gli operatori sul campo che completano questi questionari non saranno a conoscenza del gruppo di trattamento a cui appartiene il bambino. Per aiutare a stabilire se questi eventi avversi sono correlati al farmaco, lo stesso questionario verrà somministrato una volta dopo ogni ciclo di trattamento a 286 bambini che non fanno parte della sperimentazione, reclutati dai villaggi vicini e abbinati per età ai bambini nella sperimentazione.

Qualsiasi evento avverso grave che si verifica durante il periodo di studio verrà segnalato al Local Safety Monitor e al presidente del DSMB.

Punto finale primario:

- Incidenza di eventuali eventi avversi durante il periodo di osservazione.

Endpoint secondari:

• Hb media (g/dl) alla fine della trasmissione della malaria.
• Prevalenza della parassitemia malarica alla fine della stagione di trasmissione della malaria.
• Numero di presenze OPD con malaria che soddisfano le definizioni di caso come indicato di seguito durante il periodo di sorveglianza.

Gestione e analisi dei dati Tutti i dati di riferimento, di sorveglianza e di laboratorio saranno raccolti su moduli progettati per lo studio. Il personale sul campo e di laboratorio sarà addestrato a seguire le procedure stabilite in una serie di procedure operative standard (SOP). I dati chiave saranno inseriti due volte e le incongruenze saranno verificate; i controlli di intervallo verranno utilizzati per le variabili standard. Le analisi primarie saranno eseguite sulla base dell'intenzione di trattare (ITT). Qualsiasi bambino che riceve una prima dose di farmaco sarà incluso nell'analisi ITT. I bambini randomizzati ma che non ricevono alcuna mediazione non saranno inclusi in questa analisi.

Calcolo delle dimensioni del campione I farmaci per l'IPT devono essere accettabili e avere una bassa frequenza di eventi avversi. Se la frequenza degli eventi avversi è del 20% nel gruppo SP/AQ, uno studio con 286 bambini per braccio ha una capacità del 90% di rilevare un dimezzamento della frequenza degli eventi avversi, utilizzando un livello di significatività di 0,05 o una riduzione a 9 % o meno se viene utilizzata una significatività di 0,025 (per preservare un tasso di errore complessivo di tipo 1 del 5% per l'endpoint primario quando ci sono 2 confronti, ogni gruppo di farmaci alternativi con SP/AQ). Se la frequenza degli eventi avversi è del 15%, è possibile rilevare una riduzione al 5% o meno con la stessa potenza e se la frequenza è del 10%, può essere rilevata una riduzione al 2% o meno. Sulla base dell'esperienza di diversi studi, il tasso di abbandono non dovrebbe superare il 15% ed è probabile che sia inferiore. Tenendo conto del 15% di abbandono, è necessaria una dimensione del campione di 286*3/(1-0,15)=1009.

Ritiro durante lo studio:

I soggetti dello studio possono essere ritirati dallo studio per uno qualsiasi dei seguenti motivi.

1. Revoca del consenso del genitore/tutore legale.
2. Evento avverso grave attribuibile al farmaco in studio.
3. Perdita al follow-up.

I bambini che sviluppano eventi avversi attribuibili ai farmaci in studio non devono ricevere ulteriori dosi ma devono essere seguiti per monitorare la sicurezza fino alla risoluzione della reazione avversa.