Glicerolo orale e paracetamolo rettale ad alte dosi per migliorare la prognosi della meningite batterica infantile (GLYIP)

La meningite batterica (BM) è una delle principali cause di morbilità e morte nei paesi in via di sviluppo. I vaccini coniugati contro Hib e pneumococco hanno il potenziale per prevenire la meningite, ma nessuno dei due vaccini è disponibile in molti paesi con risorse limitate. I nuovi (e costosi) antimicrobici hanno fatto ben poco per migliorare la prognosi. Un background di infezione da HIV in molte parti del mondo si aggiunge alla triste prognosi della BM infantile. Il desametasone adiuvante ha guadagnato molta attenzione, a causa dei suoi effetti nello smorzamento della risposta infiammatoria dell'ospite nella BM infantile. Tuttavia, in diversi studi è stato osservato un beneficio clinico scarso o nullo. Ancora più importante, il primo studio sufficientemente potenziato in Malawi non ha riscontrato alcun beneficio. Un altro studio sufficientemente potenziato (N=654) sulla BM infantile, recentemente completato in America Latina, ha mostrato scarsi benefici del desametasone anche nella meningite da Hib, ma ha mostrato benefici dal glicerolo orale adiuvante.

Non si sa come funzioni il glicerolo e probabilmente esiste più di un meccanismo. Un terzo dei bambini con meningite batterica soffre di una significativa riduzione del flusso sanguigno cerebrale causato da edema intracranico. Il glicerolo aumenta leggermente l'osmolalità sierica e questo piccolo cambiamento può migliorare la reologia e migliorare la circolazione cerebrale, forse aumentando la pressione di perfusione. Pertanto, l'extravascolarizzazione dell'acqua e l'ipovolemia nascosta sono migliorate. La diuresi osmotica è di minore importanza, perché la diuresi non aumenta con queste dosi (6 ml/kg/giorno) di glicerolo. Un gradiente tra i compartimenti corporei richiederebbe una barriera ematoencefalica intatta o quasi intatta, e questo non è il caso della BM. Il glicerolo è anche uno scavenger di radicali liberi dell'ossigeno. Questa attività può alleviare l'infiammazione caratteristica della BM.

Il paracetamolo è ampiamente utilizzato come agente antipiretico, analgesico e antinfiammatorio. È efficace, sicuro, economico e disponibile sotto forma di sciroppo, compressa, supposta e iniezione; si adatta a tutte le età. L'effetto è dose-dipendente. Ci sono pochissime controindicazioni, ad esempio allergia. I meccanismi non sono ben compresi, ma i FANS attenuano le reazioni infiammatorie diverse da quelle mediate dall'inibizione del metabolismo dell'acido arachidonico. Esistono differenze tra il paracetamolo e altri FANS: il paracetamolo inibisce i recettori COX 3 e NMDA localizzati centralmente, altri FANS inibiscono i recettori COX 2 in periferia. Questi meccanismi possono in parte spiegare i diversi risultati nell'esito del paziente. In un'analisi retrospettiva di 809 pazienti adulti con batteriemia in Finlandia, coloro che hanno ricevuto il paracetamolo hanno avuto un tasso di sopravvivenza migliore rispetto a quelli trattati con altri FANS o salicilato.

È giustificato uno studio clinico prospettico sulla BM infantile in cui viene rivisto il valore del glicerolo e viene esaminato il potenziale del paracetamolo. Entrambi gli adiuvanti mirano a migliorare la prognosi infausta di questa malattia.

Obiettivi

Uno studio clinico prospettico, randomizzato e in doppio cieco che utilizza un disegno fattoriale due per due per rispondere a due domande:

1. La prognosi della BM infantile può essere migliorata somministrando glicerolo orale adiuvante?
2. Il risultato può essere ulteriormente migliorato da grandi dosi di paracetamolo rettale?

Gli endpoint primari sono:

1. morte,
2. gravi sequele neurologiche alla dimissione
3. post meningite, grave perdita dell'udito neurosensoriale alla dimissione dall'ospedale.

Diverse caratteristiche del paziente vengono prese in considerazione come covariate, ad es. gravità della malattia, età, agente eziologico, livello di emoglobina, stato dell'HIV e presenza di co-infezione da malaria.

Gli endpoint secondari sono

1. sequele audiologiche o neurologiche (secondo il test di screening dello sviluppo Denver-II).