Pravastatina e polmonite associata alla ventilazione (EPRAVAP)

INTRODUZIONE

La polmonite in terapia intensiva (I.C.U.) costituisce l'infezione più frequente ed è più spesso associata all'applicazione della ventilazione meccanica. VAP (Ventilator - Associated Pneumonia) è definita come la polmonite nosocomiale in un paziente in supporto ventilatorio meccanico (tramite tubo endotracheale o tracheostomia) per più di 48 ore. Il rischio di tale complicanza aumenta proporzionalmente con la durata del ricovero. I sintomi comprendono la comparsa di infiltrato polmonare, febbre, leucocitosi e secrezioni tracheobronchiali purulente anche se questa sintomatologia non è sempre presente. La VAP è solitamente causata da diverse specie nosocomiali, come Acinetobacter baumanni (la più frequente), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.

La VAP è spesso complicata dall'ingresso di batteri nella circolazione del sangue con conseguente batteriemia e sepsi. A questo proposito, questo disturbo è associato a una sostanziale morbilità e costi devastanti di ricovero. In particolare, il costo di un episodio di VAP è stimato in 57000 $ per occorrenza.

Su questa base, sono state implicate diverse strategie per minimizzare il rischio di VAP e gestire efficacemente la malattia (5-12). Tra questi, il trattamento antinfiammatorio è stato utilizzato in passato per influenzare il decorso e alterare favorevolmente l'esito della VAP (13).

Le statine (inibitori della HMG-CoA-reduttasi), sono farmaci che regolano la velocità di composizione del colesterolo sospendendo la composizione del colesterolo in fase molto precoce. Recenti studi hanno portato in superficie nuovi attributi delle statine. Le statine presentano effetti antinfiammatori e immunomodulatori. Possono modificare la regolazione delle citochine, (rilasciate dal danno cellulare) e possono ridurre la produzione dei livelli di proteina C-reattiva (14-19). È stato ipotizzato che queste caratteristiche pleiotropiche delle statine possano essere utili nella gestione di varie malattie (20), compresa la polmonite. In effetti, uno studio recente ha dimostrato che il trattamento con statine è associato a un ridotto rischio di polmonite nei pazienti diabetici (18). Tuttavia, la relazione tra statine e ridotto rischio di polmonite non è coerente (19). Inoltre non esiste uno studio prospettico per indagare il ruolo delle statine nelle forme gravi di polmonite come la VAP. Abbiamo quindi contattato un doppio studio randomizzato in aperto per indagare se l'uso di pravastatina riduce l'incidenza della polmonite associata a ventilazione in terapia intensiva e se è correlato con l'esito favorevole dei pazienti con polmonite associata a ventilazione.

MATERIALI E METODI

Popolazione in studio e protocollo Il presente è uno studio prospettico randomizzato in aperto controllato. Lo studio si svolgerà nella terapia intensiva (ICU) dell'Ospedale Universitario di Larissa e dell'Ospedale Generale di Larissa in Grecia.

Il campionamento consecutivo sarà utilizzato per reclutare pazienti ricoverati nel reparto di terapia intensiva tra giugno 2008 e agosto 2009. I pazienti saranno randomizzati per ricevere pravastatin sodico 40 mg (soggetti) o meno (controlli). Il farmaco di prova inizierà entro 24 ore dal ricovero in terapia intensiva (giorno 0). Il gruppo di trattamento riceverà pravastatina per un massimo di 30 giorni.

L'autorizzazione è stata data dal Consiglio Scientifico e dal Comitato Etico del nostro Ospedale.

La diagnosi di VAP si baserà sulla seguente definizione (1): comparsa di un nuovo e persistente infiltrato polmonare alla radiografia del torace, febbre (>38,2ºC), leucocitosi o leucopenia (rispettivamente >12000/mm³ o <4000/mm³), secrezioni tracheobronchiali purulente e documentazione microbiologica da aspirato bronchiale o BAL.

Valutazione clinica e microbiologia La valutazione di base della prerandomizzazione includerà la valutazione dei dati demografici, anamnesi, radiografia del torace, conta dei leucociti nel sangue, PaO2/FiO2, temperatura corporea massima del giorno, livelli di CRP, il punteggio APACHE all'ingresso in terapia intensiva, il SOFA punteggio, punteggio di Murray e livelli sierici di amiloide-alfa. Le misurazioni dei suddetti parametri avverranno al basale (Giorno 0), al 5°, 10°, 20° ricovero, al giorno della diagnosi di VAP e al 3°, 5°, 10° di VAP e al giorno della dimissione dal terapia intensiva.

Microbiologia Per determinare le specie batteriche responsabili della VAP, le secrezioni bronchiali o BAL saranno campionate al basale (Giorno 0), al 5, 10, 20 del ricovero, al giorno della diagnosi di VAP e al 3, 5, 10 di VAP e il giorno della dimissione dalla terapia intensiva. I campioni saranno raccolti anche in qualsiasi altro giorno se il medico curante lo ritiene clinicamente significativo secondo il protocollo stabilito (22). La valutazione microbiologica includerà l'identificazione dell'agente responsabile (Gram e coltura) nelle secrezioni bronchiali e nel BAL (50 cc NaCl 0,9%) e la valutazione della resistenza agli antibiotici. Di conseguenza le specie batteriche saranno classificate come sensibili o meno alla colistina (1-3).

Gestione e monitoraggio della VAP Il trattamento della VAP sarà basato sulla decisione del medico curante secondo le linee guida. Tutte le decisioni diagnostiche e terapeutiche rilevanti saranno discusse in una riunione giornaliera multidisciplinare in terapia intensiva (5-12).

Il follow-up clinico dei pazienti continuerà fino a 6 mesi dall'inizio dello studio per documentare gli eventi avversi tardivi correlati allo studio.

Analisi statistica Tutte le analisi saranno eseguite sulla base dell'intenzione di trattare e i valori di probabilità saranno bilaterali. I dati saranno presentati come media +/- DS e 95% CI. L'analisi verrà eseguita utilizzando un software statistico, SISS 15 per Windows. I dati saranno confrontati tra la pravastatina ei gruppi di controllo. Le caratteristiche pre e post randomizzazione saranno confrontate utilizzando il test χ² (il test esatto di Fisher verrà utilizzato quando qualsiasi numero fuori dalla cella sarà <5) e il test t. L'analisi graduale di regressione logistica multipla o lineare verrà applicata per determinare i fattori che potrebbero essere considerati predittori indipendenti di risultati e punteggi sfavorevoli, mentre un livello di significatività di 0,05 sarà scelto per l'ingresso variabile nel modello. L'odds ratio (OR) e il coefficiente lineare saranno calcolati e presentati con il 95% CI. P<0.05 sarà considerato statisticamente significativo.