Riduzione del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23) nella malattia renale cronica (CKD) predialitica

Gli scopi di questa proposta sono (1) sviluppare dati pilota di una strategia di trattamento che manipola il carico di fosfato nel tentativo di migliorare lo sviluppo dell'iperparatiroidismo secondario aumentando i livelli di calcitriolo endogeno, che a sua volta, insieme alla diminuzione dei livelli di fosfato, può essere una potenziale sopravvivenza fattori; (2) esaminare l'effetto delle strategie di riduzione della restrizione del fosforo/fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23) sulla resistenza all'insulina e sulla struttura e funzione cardiaca in individui con disfunzione renale. Se questo studio proof-of-concept convalida il nostro approccio, intraprenderemo studi più ampi con un follow-up esteso che mirerebbero a dimostrare che la finestra terapeutica delle strategie di riduzione dei fosfati dovrebbe essere estesa ai milioni di pazienti normofosfatemici con CKD in stadio iniziale con l'obiettivo finale è migliorare la sopravvivenza.

Ipotizziamo verificherà le seguenti ipotesi:

1. La diminuzione del carico di fosforo nella dieta nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) con livelli normali di fosfato sierico, attraverso la restrizione dietetica, il trattamento con chelanti del fosfato nella dieta o una combinazione di entrambi, porterà a livelli ridotti di FGF-23, livelli aumentati di calcitriolo e ormone paratiroideo. livelli di PTH). Nel tentativo di comprendere l'entità e l'efficacia dei nostri interventi in base allo stadio CKD, testeremo l'ipotesi in un numero uguale di stadio 3a (velocità di filtrazione glomerulare stimata o eGFR 45 - 60 ml/min), stadio 3b (eGFR 30 - 45 ml/min) e stadio 4 (eGFR 15 - 30 ml/min) pazienti con CKD. Questo ci consentirà di definire i tempi ottimali lungo lo spettro della CKD quando i nostri interventi saranno più efficaci, il che sarà fondamentale per pianificare futuri studi sui risultati a lungo termine.
2. I soggetti che ricevono strategie di riduzione del fosforo mostreranno un aumento dei livelli di calcitriolo e una ridotta insulino-resistenza dal basale al post-intervento rispetto ai soggetti randomizzati al braccio di controllo. Il grado di miglioramento sarà modulato in modo tale che coloro che ricevono sia la restrizione dietetica del fosforo che i leganti del fosforo mostreranno il cambiamento maggiore.
3. Livelli ridotti di FGF-23, derivanti da interventi di restrizione del fosforo, saranno associati a una migliore funzione cardiaca, in particolare misure della funzione diastolica valutate mediante ecocardiogrammi pre e post intervento.

Panoramica del disegno dello studio

• Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, fisiologico, crossover con un disegno fattoriale 2 x 2 di pazienti con insufficienza renale cronica
• Il consenso scritto e informato sarà ottenuto da tutti i potenziali soggetti durante una visita di screening iniziale presso il Centro di ricerca clinica generale (GCRC), dopo di che saranno sottoposti a una breve storia e misurazioni fisiche e del sangue di base per determinare l'idoneità.
• Un nutrizionista certificato valuterà l'assunzione dietetica di base dei soggetti durante il periodo di prova di due settimane.
• I soggetti idonei forniranno due raccolte di urine delle 24 ore in giorni separati prima di iniziare il protocollo per calcolare la loro clearance della creatinina e stimare il loro Pi urinario medio e l'escrezione di calcio durante la loro dieta abituale.
• Questo periodo di rodaggio sarà seguito dalla randomizzazione ai leganti (carbonato di lantanio) rispetto al placebo e a una dieta a ridotto contenuto di fosforo rispetto a una dieta senza restrizioni
• Il 25% dei soggetti riceverà leganti + dieta ristretta; 25% leganti + dieta illimitata; 25% placebo + dieta ristretta; e 25% placebo + dieta illimitata (il gruppo di controllo)
• La randomizzazione a blocchi assicurerà che i 4 gruppi di intervento includeranno 10 soggetti ciascuno degli stadi 3a, 3b e 4 della malattia renale cronica (120 in totale)
• Gli interventi nutrizionali saranno gestiti da un nutrizionista certificato
• I soggetti che vengono randomizzati ai bracci della dieta a base di fosforo senza restrizioni saranno incoraggiati a mantenere le loro normali abitudini alimentari e non riceveranno alcuna consulenza dietetica specifica dal nutrizionista.
• I soggetti che vengono randomizzati ai bracci di restrizione del fosforo riceveranno consulenza dietetica per ridurre l'assunzione di fosforo a un obiettivo di 900 mg/giorno. Se la loro assunzione è già stimata al di sotto di tale livello, saranno incoraggiati a mantenere la loro assunzione attuale. I soggetti con un apporto di fosforo inferiore al basale (<900 mg/giorno) che sono randomizzati alla dieta senza fosforo non saranno incoraggiati ad aumentare il loro apporto.
• Tutti i soggetti prenderanno una pillola, il carbonato di lantanio che lega il fosforo o un placebo, per garantire l'accecamento del soggetto.
• Il nutrizionista incontrerà tutti i soggetti indipendentemente dal fatto che stiano consumando una dieta a ridotto contenuto di fosfati o la loro dieta normale. Poiché è difficile ridurre l'assunzione di fosforo, i soggetti che vengono randomizzati ai bracci di restrizione del fosforo saranno consapevoli del loro intervento. Tuttavia, i soggetti randomizzati alla dieta senza restrizioni di fosforo non saranno informati della loro randomizzazione. Il nutrizionista consiglierà loro abitudini alimentari sane come una forma di "placebo".

• Tre mesi di follow up post randomizzazione, durante i quali:

  • Le misurazioni del sangue e delle urine a digiuno verranno ripetute ogni due settimane dopo la randomizzazione durante l'intervento di tre mesi. I dati per gli endpoint dello studio così come i dati sulla sicurezza (vedi sotto) saranno raccolti in questi punti temporali.
  • Un nutrizionista certificato consiglierà i soggetti randomizzati alla dieta povera di fosforo su come sostituire gli alimenti nella loro dieta ad alto contenuto di fosforo con alimenti di valore nutritivo equivalente che sono più bassi di fosforo utilizzando tecniche di consulenza impiegate nella pratica clinica di routine. Il nutrizionista non consiglierà ai soggetti randomizzati a una dieta a base di fosforo senza restrizioni di modificare in alcun modo le proprie abitudini alimentari.
  • Il nutrizionista utilizzerà i registri alimentari di 3 giorni per valutare l'assunzione di tutti i soggetti dello studio durante l'intervento di 3 mesi. I soggetti riceveranno il loro primo modulo di registrazione alimentare di 3 giorni alla visita di screening (visita 1) e lo restituiranno alla visita 2 per essere esaminato dal nutrizionista dello studio in preparazione per la consulenza. Dopo la sessione di consulenza iniziale, i soggetti porteranno i loro registri alimentari di 3 giorni completati al GCRC alle visite 4, 7 e 9.
• Tutti i soggetti saranno sottoposti a un ecocardiogramma limitato per misurare i cambiamenti fisiologici nella funzione diastolica prima e dopo l'intervento.