L'uso della stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS) per migliorare l'effetto riabilitativo della terapia per il ripristino della vista

Lo scopo specifico di questo studio è quello di migliorare il recupero della funzione visiva dopo una lesione cerebrale. Un tema importante dell'attuale ricerca neuroscientifica riguardante le sequele della lesione cerebrale postula che la plasticità dipendente dall'attività sia alla base del neuro-recupero. Se questo è il caso, ci sono buone ragioni per credere che i cambiamenti neurologici alla base del recupero possano essere facilitati da mezzi consolidati per migliorare l'attività corticale. Gli studi suggeriscono che l'alterazione dell'eccitabilità corticale può innescare o preparare la corteccia per il successivo allenamento e, inoltre, può migliorare i risultati funzionali complessivi (Webster et al, 2006; Brown & Pilitsis, 2006; Khedr et al, 2005). L'ipotesi di lavoro di questo studio pilota è che la formazione riabilitativa visiva basata su computer (utilizzando il software Vision Restoration TherapyTM di NovaVision; "VRT") migliora la funzione visiva (definita come un aumento del campo visivo funzionale) rafforzando le connessioni sinaptiche all'interno delle reti sensoriali della corteccia visiva associata alla perdita del campo visivo (Kasten et al., 1998; Sabel, 1999). Potenzialmente, questo rinforzo può essere potenziato dalla simultanea stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS) che porta a sua volta a prestazioni visive migliorate (quantificate dall'estensione del campo visivo misurata dalla perimetria visiva consentendo un confronto statistico diretto del cambiamento del campo visivo nel tempo e nel tempo). su base individuale) in pazienti con perdita parziale o completa del campo visivo emianopico causata da lesione cerebrale. Sia la formazione riabilitativa visiva basata su computer che il TDCS sono tecniche consolidate e questo nuovo approccio mira a fornire dati preliminari sulla sicurezza e l'efficacia di un intervento combinato.

Ci aspettiamo che i risultati di questo studio forniscano una base obiettiva per uno studio controllato randomizzato più ampio e formale che combini le due terapie. I nostri obiettivi a lungo termine sono massimizzare i benefici di una moderna terapia riabilitativa della vista, gettare le basi per i correlati neurofisiologici associati al recupero della funzione visiva a seguito di lesioni cerebrali e proporre possibili perfezionamenti per future strategie di neuroriabilitazione. I dati dei nostri collaboratori presso il Columbia University Medical Center e altri indicano che una terapia di trattamento di 6 mesi di VRT può portare a notevoli miglioramenti nella funzione visiva (come quantificato dall'aumento del campo visivo funzionale) (Kasten et al., 1998; Kasten et al., 2006). È ben noto che il TDCS determina cambiamenti positivi transitori nelle misure sia funzionali che elettrofisiologiche della funzione cerebrale corticale. Se la funzione visiva complessiva può essere ulteriormente migliorata tramite un effetto sinergico combinato di VRT e TDCS, condurremo uno studio controllato randomizzato più ampio. Se non c'è alcun effetto di potenziamento con TDCS e VRT combinati, dovremo riconsiderare i fattori sul motivo per cui questo è il caso. Ad esempio, la mancanza di effetto di potenziamento potrebbe essere correlata alla selezione del paziente, inclusi il grado e la profondità della perdita della vista prima del trattamento, l'età dell'individuo e la durata dell'insulto, nonché il loro livello di motivazione nel partecipare con il computer- programma di formazione basato. Altre considerazioni includono una maggiore durata del trattamento combinato.

La perdita della funzione visiva a seguito di una lesione cerebrale può essere altamente debilitante per un individuo. Tipicamente, il danno alla corteccia occipitale o alle radiazioni ottiche a seguito di una lesione cerebrale o di un trauma porta a una perdita della funzione visiva in parti visuotopicamente corrispondenti del campo visivo, risparmiando le aree rimanenti (ad es. metà del campo visivo come nel caso dell'emianopsia). Questa cecità parziale e perdita della funzione visiva è stata generalmente considerata incurabile a causa del fatto che l'organizzazione neuronale altamente specifica alla base della normale funzione visiva è determinata all'inizio dello sviluppo e non rigenerativa, in particolare dopo che è stato raggiunto il "periodo critico" dello sviluppo. Prove più recenti (compresa quella del nostro laboratorio) hanno dimostrato che un notevole grado di plasticità e riorganizzazione del sistema visivo si verifica non solo dopo il danno cerebrale ma anche in età adulta, cioè ben oltre il periodo critico dello sviluppo. Ad esempio, l'evidenza di neuroplasticità post-lesione spontanea è stata dimostrata nel sistema visivo adulto come documentato da un'ampia riorganizzazione del campo recettivo in seguito a lesioni nella retina o nella corteccia visiva (ad es. Cass 1990).

Sono state sviluppate strategie di formazione basate su computer per addestrare e riabilitare varie funzioni cerebrali come i deficit di apprendimento delle lingue. Anche la formazione basata su computer è stata ampiamente studiata come trattamento per la cecità parziale in pazienti adulti con lesioni cerebrali (Kasten et al., 1998; Sabel e Trauzettel-Klosinksi, 2005; Sabel et al., 2005). Tuttavia, i meccanismi neurofisiologici alla base dell'effetto benefico riportato dopo la VRT rimangono poco conosciuti. Una questione importante è che se il ripristino del campo visivo e della funzione è il risultato di cambiamenti neuroplastici localizzati nei circuiti corticali all'interno della corteccia visiva, si può ipotizzare che la modulazione dell'eccitabilità corticale dovrebbe a sua volta influenzare il grado di questo effetto riparatore. Più specificamente, l'aumento del livello di eccitabilità corticale complessiva della corteccia visiva dovrebbe potenziare le interazioni neuroplastiche sinaptiche e quindi tradursi in migliori guadagni funzionali visivi.

La stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS) rappresenta un metodo non invasivo di stimolazione cerebrale che potrebbe potenzialmente modulare tale effetto. TDCS utilizza correnti continue di bassa ampiezza applicate tramite elettrodi del cuoio capelluto per iniettare correnti nel cervello e modulare così il livello di eccitabilità. La stimolazione a corrente continua (DC) è stata utilizzata in varie forme sin dall'inizio dell'elettrofisiologia moderna all'inizio del diciannovesimo secolo. C'è stato un recente aumento di interesse per il TDCS come strumento per la ricerca sulle neuroscienze, nonché come modalità di valutazione e trattamento per vari disturbi neurologici e neuropsichiatrici tra cui depressione, parkinsonismo, recupero da ictus e dolore neuropatico cronico. TDCS ha il netto vantaggio di essere poco costoso, facile da amministrare, non invasivo e indolore. Abbiamo una vasta esperienza con TDCS e attualmente stiamo conducendo studi paralleli. Desideriamo ora estendere questi principi al dominio della riabilitazione visiva.

VRT: sono state sviluppate strategie di formazione basate su computer per addestrare e riabilitare pazienti adulti con lesioni cerebrali con perdita parziale della vista dovuta a danno cerebrale (Kasten et al., 1998; Sabel e Trauzettel-Klosinksi, 2005; Sabel et al., 2005) . La terapia di ripristino della vista (VRT) comporta l'identificazione e la stimolazione delle regioni nel campo visivo che sono solo parzialmente danneggiate da lesioni cerebrali o traumi. I pazienti ricevono un programma personalizzato progettato per i loro deficit del campo visivo da utilizzare quotidianamente a casa. Attraverso un modello specifico di stimoli visivi che misurano la capacità dell'utente di identificare e reagire, gli utenti possono espandere gradualmente i propri campi visivi e ripristinare la vista perduta. L'allenamento può essere svolto a casa davanti a un dispositivo basato su computer, di solito in sessioni di 30 minuti, due volte al giorno. Durante l'allenamento, centinaia di stimolazioni visive vengono presentate sul monitor alle aree di visione residua. È stato proposto che la stimolazione ripetitiva delle aree visive danneggiate porti a cambiamenti neuroplastici che alterano l'attività nervosa correlata alla visione e rafforzano le interazioni sinaptiche che possono aiutare a ripristinare alcune delle funzioni visive di una persona. Il lavoro di Sabel e colleghi ha riportato i risultati di quindici pazienti sottoposti a sei e 12 mesi di VRT (Kasten et al., 2006). Le valutazioni del campo visivo sono state eseguite prima e dopo la VRT e poi ripetute in media 46 mesi dopo aver completato la VRT. Dopo sei mesi di VRT, il rilevamento dello stimolo del campione è aumentato significativamente da circa il 54% al 63%. Il numero di stimoli non rilevati è diminuito significativamente in entrambi gli occhi. Continuare la VRT per 12 mesi ha migliorato i risultati raggiunti a sei mesi. L'esame di follow-up dopo un intervallo libero da terapia di oltre tre anni ha mostrato che i benefici della VRT sono rimasti stabili e nella maggior parte dei casi non si è verificata perdita della vista. Secondo questo studio, i pazienti con perdita della vista dopo una lesione cerebrale traggono beneficio indipendentemente dalla gravità della lesione o da quanta parte della loro vista è interessata. Inoltre, maggiori sono le aree di visione residua, migliore sarà il risultato con la VRT. È chiaro che VRT ha risultati variabili. In questo studio, un terzo dei pazienti studiati ha avuto un effetto scarso o nullo dalla VRT, un terzo ha avuto un miglioramento moderato ma evidente e un terzo ha avuto un miglioramento forte o notevole. La compliance del paziente alla VRT è molto buona.

NovaVision VRT™ è il primo e unico dispositivo medico approvato dalla FDA o terapia riabilitativa clinicamente testata per migliorare i difetti del campo visivo nei sopravvissuti a lesioni cerebrali che sono diventati parzialmente ciechi a causa della loro condizione. In uno studio multicentrico in corso sponsorizzato da NovaVision, oltre il 70% dei partecipanti allo studio provenienti da 16 centri statunitensi sottoposti a un corso di terapia di sei moduli (sei mesi) ha mostrato un miglioramento del tre percento o superiore nella rilevazione dello stimolo sui test del campo visivo . Il miglioramento medio nel rilevamento dello stimolo è stato del 12%. Studi precedenti suggeriscono che le persone che recuperano il tre percento o più del loro campo visivo hanno miglioramenti funzionali che possono includere una migliore qualità della vita attraverso migliori prestazioni di lettura, guardare la televisione e praticare sport, sebbene i risultati funzionali non siano stati misurati in questo studio. Questi risultati sono stati presentati al meeting dell'Accademia di Neurologia 2007 a Boston, MA.

TDCS: la stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS) è stata utilizzata per diversi decenni. Numerosi studi clinici sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato che questa tecnica è in grado di modulare l'attività e la funzione neuronale attraverso l'erogazione di correnti polarizzanti applicate alla superficie del cervello. La polarizzazione anodica superficiale della corteccia aumenta l'attività neuronale spontanea, mentre la polarizzazione catodica generalmente deprime l'attività neuronale (Creutzfeld et al., 1962). Recenti studi sull'uomo hanno dimostrato che la stimolazione con TDCS modifica l'eccitabilità della corteccia motoria in base alla polarità di stimolazione: mentre la stimolazione anodica aumenta l'eccitabilità corticale, la stimolazione catodica la diminuisce (Nitsche et al., 2003a eb). Inoltre, e da un punto di vista clinico terapeutico, gli effetti della TDCS sembrano essere di lunga data. Ad esempio, è stato dimostrato che 13 minuti di TDCS modulano l'eccitabilità corticale e durano fino a 2 ore dopo il periodo di stimolazione stesso (Nitsche e Paulus, 2001). Due studi recenti (incluso uno di un co-ricercatore elencato qui) hanno esplorato gli effetti della TDCS sulla funzione motoria nei pazienti con ictus e hanno dimostrato che questi effetti modulatori della TDCS possono essere utilizzati per migliorare la funzione motoria (Fregni et al., 2005a; Hummel et al., 2005a e b). È interessante notare che effetti modulatori simili sono stati descritti anche nella corteccia visiva (Antal et al., 2001; Antal et al., 2004) portando a sostegno dell'idea che l'attività all'interno delle aree corticali visive possa essere modulata e, a sua volta, portare a cambiamenti comportamentali.

TDCS modula l'eccitabilità di una regione cerebrale mirata in modo non invasivo alterando i potenziali di membrana neuronale (Bindman et al. 1962; Purpura & McMurtry, 1965). Pertanto, questa tecnica può essere utilizzata per aumentare o diminuire l'eccitabilità dei neuroni in un'area cerebrale mirata e ciò può stabilire una relazione causale tra una data regione del cervello e una specifica funzione sensoriale, motoria o cognitiva. A differenza della stimolazione magnetica transcranica (TMS), la TDCS non depolarizza i neuroni provocandone l'attivazione. TDCS altera solo la probabilità che i neuroni si attivino depolarizzando o iperpolarizzando il tessuto cerebrale (a seconda dei parametri di stimolazione utilizzati). La base neurofisiologica della TDCS è stata attribuita a un meccanismo simile al potenziamento a lungo termine (LTP) e alla depressione a lungo termine (LTD) (Hattori et al. 1990; Moriwaki, 1991; Islam et al. 1995). Alcuni farmaci come il destrometorfano (un antagonista NMDA) sopprimono gli effetti di stimolazione post-TDCS sia della stimolazione anodica che catodica, il che suggerisce fortemente il coinvolgimento dei recettori NMDA in entrambi i tipi di neuroplasticità indotta da DC. Al contrario, la carbamazepina elimina selettivamente gli effetti anodici. Poiché la carbamazepina stabilizza il potenziale di membrana voltaggio-dipendente, i risultati rivelano che i postumi della TDCS anodica richiedono una depolarizzazione dei potenziali di membrana (Liebetanz et al., 2002). Questo studio di Liebetanz et al., (2002) ha fornito prove farmacologiche che l'induzione degli effetti postumi di TDCS richiede una combinazione di meccanismi glutamatergici (eccitatori) e di membrana, simili all'induzione di tipi consolidati di neuroplasticità a breve o lungo termine .

Negli animali, è stato dimostrato che la stimolazione corticale anodica di 5-30 minuti provoca aumenti di eccitabilità che durano per ore dopo la stimolazione, principalmente attraverso la modulazione del potenziale di membrana a riposo (Terzuolo & Bullock, 1956; Creutzfeldt et al. 1962; Eccles et al. 1962; Bindman et al. 1964; Purpura & McMurtry, 1965; Artola et al. 1990; Malenka & Nicoll, 1999). Nell'uomo, 13 minuti di TDCS hanno provocato un aumento dell'eccitabilità fino al 150% e della durata di 90 minuti (Nitsche & Paulus, 2001). La ricerca con TDCS ha rivelato che la stimolazione anodica può indurre miglioramenti transitori (dell'ordine di 30 minuti) nelle prestazioni su compiti cognitivi, motori e linguistici. Ad esempio, Hummel et al. (2005a,b) hanno scoperto che la TDCS anodica erogata all'area motoria primaria nell'emisfero della lesione ha suscitato miglioramenti significativi nel controllo motorio dell'arto paretico. L'effetto è durato per più di 25 minuti dopo la stimolazione. In uno studio recente, Fregni et al (2005a) hanno anche verificato che la TDCS anodica all'emisfero interessato e la TDCS catodica all'emisfero controlesionale migliorano la funzione motoria. Altri esempi che evidenziano l'efficacia del TDCS anodico includono Fregni et al. (2005b) - la TDCS anodica alla corteccia prefrontale dorsolaterale ha provocato un miglioramento della memoria di lavoro; Nische et al. (2003a) - la stimolazione della corteccia motoria primaria ha migliorato l'apprendimento motorio; Antal et al. (2004) - TDCS erogato all'area motoria primaria o all'area visiva V5 ha indotto miglioramenti nella coordinazione visuo-motoria; Kincses et al. (2004) - la stimolazione anodica delle regioni fronto-polari ha migliorato l'apprendimento della classificazione probabilistica; e Lyer et al. (2005) - la stimolazione corticale prefrontale sinistra porta ad una maggiore fluidità verbale. Questi studi attestano l'efficacia e la sicurezza di TDCS nei pazienti con lesioni cerebrali, nonché il suo potenziale per applicazioni terapeutiche nel recupero delle lesioni cerebrali.

In sintesi, proponiamo di condurre un esperimento pilota per verificare se la funzione visiva nei pazienti con perdita di campo emianopico causata da lesioni cerebrali possa essere migliorata combinando la stimolazione diretta transcranica e l'allenamento visivo basato su computer. Ipotizziamo che l'allenamento visivo basato su computer rafforzerà le reti corticali visive innescate dalla concomitante stimolazione transcranica a corrente continua (TDCS) e porterà a prestazioni visive migliorate. Gli investigatori BIDMC saranno responsabili dell'applicazione TDCS e VRT, nonché dell'elaborazione/interpretazione dei dati associati.