L'uso di Rituximab nella porpora trombotica trombocitopenica acuta (TTP)

Questo è uno studio multicentrico all'interno del gruppo di studio sulla porpora trombotica trombocitopenica (TTP) del sud-est dell'Inghilterra (SEE), che coinvolge principalmente centri terziari con esperienza nel trattamento della TTP, unità di aferesi e professionisti medici specializzati. Il feedback e le discussioni con i pazienti con TTP durante il trattamento e la discussione con coloro che frequentano le cliniche ambulatoriali sono stati incorporati nello sviluppo di questo studio. Abbiamo esaminato i protocolli di trattamento per i pazienti con TTP pubblicati su riviste peer reviewed e consultato i gruppi di studio SEE TTP sul disegno dello studio. Sono stati consultati anche professionisti medici con esperienza nel trattamento e nella gestione della TTP.

Questo è uno studio di fattibilità di Fase II non randomizzato per valutare (i) se Rituximab con PEX riduce il tempo di remissione dei pazienti con TTP acuta, (ii) la mortalità dei pazienti con TTP (valutata a 3 mesi dalla presentazione), (iii) la sicurezza e la tossicità di Rituximab in combinazione con la terapia standard per la TTP acuta, (iv) l'effetto di Rituximab sulla funzione delle cellule B, (v) l'effetto di Rituximab sull'attività di ADAMTS 13 e sulla produzione di anticorpi e il tempo alla ricaduta. Il disegno e la metodologia dello studio sono stati ideati per affrontare in modo specifico le domande relative all'uso di Rituximab con PEX per migliorare ulteriormente il trattamento dei pazienti con TTP con la minima interruzione e disagio per il loro trattamento e cura standard e locale per ridurre la mortalità dei pazienti con TTP.

Ai pazienti adulti (in un massimo di 8 siti partecipanti nel Regno Unito) che presentano TTP acuta e che rientrano nei criteri di inclusione del protocollo di studio, come determinato dal consulente ematologo capo per istituto, verrà offerto l'ingresso nello studio. Desideriamo reclutare 40 pazienti per questo studio e sebbene l'incidenza di TTP sia bassa, è generalmente considerata sottodiagnosticata e quindi sottostimata. Il reclutamento di 40 pazienti è realizzabile considerando il numero di pazienti che si sono presentati con TTP acuta all'interno del gruppo di studio SEE TTP negli ultimi 18 mesi. Alcuni pazienti con TTP possono essere incoscienti o possono avere una disfunzione neurologica associata a TTP acuta, come i sintomi della personalità o della memoria. In questi casi, verrà richiesto il consenso del rappresentante legale del paziente in conformità con la guida della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica (GCP).

Dato il significativo beneficio in termini di remissione, l'aumento del livello di ADAMTS 13 nei pazienti con TTP acuta refrattaria e il beneficio documentato dei pazienti con altri disturbi guidati da anticorpi con la terapia con Rituximab, Rituximab in combinazione con la terapia standard - PEX, devono essere studiati. Questo per ridurre ulteriormente la mortalità del 15-20%, riducendo il numero di PEX e quindi diminuendo l'esposizione a prodotti ematici che possono contenere proteine ​​​​fatali come la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (vCJD). Poiché tra il 30 e il 60% recidiva con un ulteriore episodio di TTP, verrà osservato il follow-up per determinare il tempo alla ricaduta e confrontato con i controlli storici. Durante questo periodo, verranno valutati la conta ematica e i livelli di ADAMTS 13. Abbiamo un test specifico per determinare il beneficio dopo i trattamenti e dati storici per confrontare il precedente ricovero del paziente che può essere abbinato. Il bias del ricercatore sarà ridotto poiché il tempo impiegato per un conteggio specifico del livello piastrinico (150 x 10 alla potenza di 9/L) deve essere determinato e registrato all'interno del laboratorio di routine in ogni istituto, il numero di PEX sarà registrato dal paziente infermiere, continuando fino a quando la conta piastrinica si mantiene al di sopra di 150 x 10 alla potenza di 9/L. Inoltre, ci sarà una chiara pista di controllo, che consentirà il controllo incrociato di dati e record.

I ricercatori conoscono dalla letteratura e dai dati raccolti come parte del gruppo di studio SEE TTP, l'epidemiologia della TTP e il tasso di mortalità. Con il miglioramento delle tecniche di laboratorio, vi è una migliore rilevazione degli anticorpi contro ADAMTS 13. Poiché gli anticorpi contro ADAMTS 13 possono essere rilevati fino al 90% dei casi, escludendo specifiche cause precipitanti, il monitoraggio dei livelli di ADAMTS 13 e dell'anticorpo ADAMTS 13 può essere effettuato regolarmente nella nostra struttura di ricerca. Secondo il protocollo di trattamento locale del paziente per TTP, ad es. PEX e trattamento con steroidi, tutti i pazienti avranno un PEX giornaliero fino a quando il loro conteggio del livello piastrinico non sarà > 150 X 10 alla potenza di 9/L. I pazienti riceveranno farmaci pre-Rituximab (idrocortisone, piritone e paracetamolo, come da protocollo locale), 30 minuti prima dell'infusione di Rituximab per ridurre eventuali potenziali effetti collaterali. Rituximab verrà somministrato per via endovenosa, immediatamente dopo la PEX. La PEX deve essere sospesa per 24 ore dopo la terapia con Rituximab, se appropriato alle condizioni cliniche del paziente. Rituximab verrà somministrato una volta alla settimana per 4 settimane in prima istanza. Il primo trattamento verrà somministrato entro i primi 3 giorni dal ricovero, in quanto vi è la necessità di somministrare Rituximab durante l'orario di ufficio e consente ai siti partecipanti di ottenere i risultati del test per accertare se il paziente soddisfa i criteri di inclusione dello studio. Se i pazienti stanno abbastanza bene da essere dimessi prima del loro 4° trattamento, il trattamento continuerà nella loro unità diurna di ematologia locale. Se vi è ancora evidenza di anticorpi contro ADAMTS 13 e il livello di ADAMTS 13 non è stato corretto/normalizzato, verranno somministrate fino a un massimo di 4 infusioni aggiuntive di Rituximab settimanalmente. Gli infermieri monitoreranno la pressione sanguigna, il polso, la frequenza respiratoria, la temperatura e il livello di saturazione dell'ossigeno del paziente ogni 15 minuti per la prima ora di infusione di Rituximab e poi ogni ora fino al completamento dell'infusione. Il paziente continuerà ad essere monitorato come da protocollo locale.

Gli effetti collaterali di Rituximab sono generalmente lievi come sintomi simil-influenzali, bassa pressione sanguigna, nausea, vampate di calore e rigidità e, se manifestati, di solito si verificano durante la prima infusione. La premedicazione come indicato sopra verrà somministrata prima dell'infusione di Rituximab. Se si verificano effetti collaterali, la velocità dell'infusione verrà rivista, rallentata o sospesa se necessario e verrà dato un intervento appropriato all'effetto collaterale. L'anafilassi è un potenziale rischio con la prima dose, ma tutti i pazienti riceveranno un'appropriata premedicazione. È più probabile che gli effetti indesiderati molto rari siano associati a persone con malattia da linfoma esteso e/o come risultato di diversi anni di utilizzo di Rituximab negli studi clinici, principalmente per malattie maligne, spesso con altri agenti chemioterapici e sorveglianza post-marketing.

Tutti i pazienti verranno sottoposti a esami del sangue ematologici e biochimici standard e verranno valutati i livelli di ADAMTS 13. Verranno organizzati esami del sangue regolari per i pazienti dimessi dall'ospedale, per controllare il loro emocromo completo, gli elettroliti e i risultati della funzionalità epatica e il livello ADAMDTS 13. I pazienti con TTP verranno esaminati inizialmente settimanalmente presso la loro clinica ambulatoriale locale dopo la dimissione e con il passare del tempo e se i loro risultati sono stabili il periodo tra gli appuntamenti sarà allungato.

Lo studio è stato progettato per causare il minimo disturbo e disagio ai pazienti e al loro standard e trattamento/cura. È imperativo che i pazienti siano continuamente valutati e monitorati durante e dopo il trattamento in studio. Qualsiasi rischio potenziale è compensato da (i) miglioramento del tempo di remissione, associato a una riduzione del tempo di TTP attiva e danno d'organo, (ii) riduzione dell'esposizione ai prodotti del plasma e quindi del rischio di vCJD e (iii) migliore gestione della TTP acuta e mortalità di questi pazienti.

Tutti i pazienti saranno esaminati nelle cliniche ematologiche locali o nella clinica TTP dell'UCLH. I pazienti o i loro rappresentanti legali saranno informati o qualsiasi aggiornamento delle informazioni TTP in generale o se nuove informazioni diventano disponibili sul trattamento/farmaco durante lo studio o durante le regolari consultazioni ambulatoriali. La revisione dei dati in corso sarà presentata al gruppo di studio SEE TTP nonché a riunioni nazionali e internazionali. Il rapporto finale sarà presentato su riviste peer reviewed. Il paziente sarà inoltre tenuto informato di eventuali pubblicazioni derivanti dallo studio e le copie cartacee saranno messe a disposizione di tutti i pazienti o del loro parente prossimo/rappresentante legale.