Assorbimento transdermico del dimercaptopropane-1-solfonato (DMPS) ed effetto sull'escrezione urinaria di mercurio

I. Informazioni di base e letteratura:

Il 2,3-dimercaptopropane-1-solfonato (DMPS) è un agente chelante utilizzato da anni in Europa per il trattamento dell'avvelenamento da metalli come mercurio, arsenico e piombo. È un analogo solubile in acqua del dimercaptopropanolo (British anti-Lewisite, o BAL), che è un agente chelante approvato dalla FDA somministrato tramite iniezione intramuscolare profonda. DMPS non è approvato dalla FDA, ma è approvato in Europa ed è disponibile in Germania senza prescrizione medica, come Dimaval. Si ritiene che abbia una minore tossicità rispetto al BAL e, a differenza del BAL, è efficace se somministrato per via orale(1).

Una revisione completa di Aposhian, et al (1) rileva che il DMPS è stato studiato dalla fine degli anni '50 nell'Unione Sovietica e in Cina e sembra innocuo. Questa recensione menziona uno studio del 1979 che ha seguito 168 pazienti affetti da sclerodermia trattati con DMPS per 10 anni. Alcuni pazienti hanno manifestato effetti collaterali lievi come reazioni allergiche minori (26 pazienti, nessuna con anafilassi), nausea (11 pazienti), vertigini (7 pazienti), debolezza (4 pazienti) o prurito (3 pazienti). Non è stata osservata tossicità renale. Inoltre, la terapia chelante con DMPS orale si è rivelata sicura quando utilizzata in una serie di pazienti con tossicità da metilmercurio da grano contaminato in Iraq nel 1972 (2). Inoltre, non è stato associato ad alcun effetto avverso se usato per chelare oralmente bambini avvelenati da piombo a Baltimora, nel Maryland nel 1985 (3). Questo studio del 1985 cita una serie di casi di DMPS utilizzato in modo sicuro ed efficace anche per il trattamento dell'avvelenamento da piombo e da mercurio inorganico.

Il DMPS non ha mostrato mutagenicità nel test Ames su piastra per microsomi di salmonella.

Studi sovietici hanno mostrato che quando la loro dose abituale umana di 5 mg/kg EV veniva aumentata a 100 mg/kg EV, si notava ulcerazione o necrosi nel sito di iniezione. Gli studi sugli animali con dosi EV molto elevate (50 mg/kg) hanno mostrato tremori, tachicardia, dispnea, vomito e defecazione. Altri studi sugli animali, tuttavia, non hanno rilevato cambiamenti comportamentali, di peso o di composizione del sangue negli animali a cui sono stati somministrati 15 o 80 mg/kg di DMPS EV.

I dati sugli animali e sull'uomo hanno dimostrato che il DMPS è meno tossico dell'agente chelante attualmente approvato dalla FDA, il BAL (1).

Il nostro studio propone di applicare sulla pelle una singola dose di una formulazione liquida di DMPS. Sebbene non siano disponibili dati animali o umani su questa forma di applicazione, viene utilizzata negli Stati Uniti da molti naturopati e medici come agente chelante per i bambini con autismo. Negli opuscoli e nei protocolli di questi medici, gli unici effetti collaterali che menzionano di vedere sono lievi eruzioni cutanee e, con la terapia cronica, possibile esaurimento di altri metalli necessari (come zinco e magnesio), per i quali forniscono un supplemento minerale.

Poiché utilizzeremo una piccola dose una tantum, non vi è alcun rischio di impoverimento significativo di metalli o minerali. Il rischio principale per i soggetti sarà una lieve eruzione cutanea, che può essere facilmente monitorata.

II. Informazioni sulla produzione:

Il DMPS transdermico da utilizzare nello studio sarà ottenuto dalla Bellevue Pharmacy, una farmacia di compounding (1034 S. Brentwood Blvd. Suite 102 St. Louis, MO 63117), che fornisce questo prodotto a medici di tutti gli Stati Uniti. Secondo la letteratura fornita, il prodotto è un gel anidro erogato in flaconi da 30 ml. Secondo quanto riferito, ogni goccia contiene 1 mg di DMPS e 4 mg di glutatione. Compreremo il prodotto di cui abbiamo bisogno per lo studio in un unico lotto poiché ogni soggetto riceverà solo una dose.

Prima di condurre lo studio, una bottiglia verrà inviata al laboratorio della FDA per essere analizzata per confermare la presenza di DMPS nel gel.

III. Qualifiche dell'investigatore:

Investigatore principale:

Anne-Michelle Ruha, MD, FACMT

Assistente investigatore:

Jennifer Smith, MD

Entrambi gli investigatori sono medici di emergenza certificati dal consiglio, la dottoressa Ruha è una tossicologa medica certificata dal consiglio e la dottoressa Smith sta per completare la sua borsa di studio in tossicologia medica (vedi curriculum vitae allegato). Almeno un ricercatore sarà sempre presente durante l'applicazione del prodotto e i prelievi di sangue di follow-up. Saremo preparati ad affrontare qualsiasi reazione acuta che si verifichi, allergica o altro. Dopo questo periodo di tempo saremo disponibili telefonicamente tramite il centro antiveleni 24 ore al giorno, 7 giorni alla settimana per qualsiasi preoccupazione o complicazione vissuta dai soggetti dello studio.

IV. Protocollo di studio:

Poiché la somministrazione transdermica di DMPS è ampiamente utilizzata ma non è stata studiata, la domanda clinica a cui desideriamo rispondere è se il DMPS viene assorbito attraverso la pelle dopo l'applicazione transdermica e, in tal caso, se aumenta l'escrezione urinaria di mercurio.

Recluteremo 10 volontari adulti sani, di età superiore ai 18 anni, che mangino almeno tre porzioni di pesce a settimana (poiché questa dieta è associata a livelli rilevabili di mercurio nelle urine che possono aumentare in seguito alla chelazione). Saranno esclusi i pazienti con allergie note a DMPS o farmaci sulfamidici o anamnesi di malattia neurologica o renale. Controlleremo anche il numero di amalgami dentali contenenti mercurio. Si otterrà la storia relativa a qualsiasi potenziale esposizione al mercurio o recenti vaccinazioni.

I livelli di mercurio e creatinina nelle urine delle 12 ore saranno misurati su tutti i volontari prima di qualsiasi trattamento. L'urina verrà raccolta in contenitori speciali lavati con acido o privi di metalli pesanti. Sarà refrigerato durante e dopo il periodo di raccolta e spedito ai laboratori NMS (con pacchetto di raffreddamento) per la misurazione dei livelli di mercurio e del rapporto mercurio:creatinina. Ogni volontario riceverà quindi 120 mg di DMPS transdermico, applicato all'area del bicipite di un braccio. L'area di applicazione non supererà il 2% della superficie corporea. La dose di DMPS è stata determinata sulla base della "dose di sfida" del "Protocollo di trattamento dell'autismo Buttar", utilizzato dal Dr. Rashid Buttar nella sua clinica per il trattamento dei bambini autistici. Questo protocollo consiglia l'uso di 3 mg/kg, con una dose massima di 120 mg. Dopo la somministrazione, l'urina verrà raccolta per le successive 12 ore (utilizzando lo stesso protocollo e la stessa procedura di invio) e analizzata per i livelli di mercurio e creatinina.

Inoltre, dopo la somministrazione, verrà inserito un catetere endovenoso nel braccio di ciascun soggetto per i prelievi di sangue. I campioni di sangue saranno ottenuti a 30 minuti, 60 minuti, 90 minuti, 2 ore, 4 ore e 6 ore dopo l'applicazione del DMPS. Questi campioni saranno inviati alla FDA per l'analisi DMPS.

I soggetti saranno monitorati durante l'applicazione e per le successive 6 ore per lo sviluppo di eruzioni cutanee o altri sintomi correlati al DMPS, sebbene ciò sia improbabile. Se si sviluppa un'eruzione cutanea, la pelle verrà lavata e la reazione può essere trattata secondo necessità. Al termine delle 6 ore, la pelle verrà detersa con acqua e sapone e il periodo di trattamento terminerà.

Quando si analizzano i dati dopo la raccolta, esamineremo innanzitutto se è stato rilevato DMPS nel sangue dopo l'applicazione. In tal caso, esamineremo i livelli di mercurio nelle urine di 12 ore prima e dopo l'applicazione per determinare se questo è aumentato. Controlleremo il numero di amalgame dentali, che possono influenzare i livelli di mercurio urinario al basale. Se viene rilevato un aumento, confronteremo l'entità di questo aumento con i dati disponibili sull'aumento dell'escrezione urinaria di Hg dopo la somministrazione orale di DMPS.