Panobinostat e Ruxolitinib nella mielofibrosi primaria, post-policitemia vera-mielofibrosi o post-trombocitemia-mielofibrosi essenziale

Nel 2011 gli obiettivi del trattamento per la MF si sono concentrati sulla palliazione orientata ai sintomi e sulla qualità della vita. Sia ruxolitinib che panobinostat, come agenti singoli, avevano mostrato un miglioramento significativo in entrambi gli obiettivi del trattamento e ruxolitinib aveva anche mostrato maggiori riduzioni della splenomegalia rispetto allo standard di cura in quel momento. Per favorire il beneficio osservato con ruxolitinib nei pazienti affetti da MF, panobinostat è stato aggiunto al regime di trattamento per agire in sinergia nel blocco del percorso disregolato che guida questa malattia.

Lo studio è stato condotto in 2 fasi: una fase di escalation e una fase di espansione.

Fase di escalation: lo studio ha utilizzato il modello di regressione logistica bayesiana (BLRM), incorporando l'escalation con controllo dell'overdose (EWOC), che è un metodo consolidato per l'escalation della dose negli studi oncologici. A seguito di questo processo, coorti successive di 3 nuovi pazienti arruolati hanno ricevuto dosi crescenti di ruxolitinib e panobinostat fino a determinare la dose massima tollerata (MTD) o la dose raccomandata di fase II (RPIID). Una volta sospettato MTD e/o RPIID in un minimo di 3 pazienti, ulteriori pazienti sono stati arruolati nello stesso livello di coorte per raggiungere un minimo di 9 pazienti valutabili. Il processo ha incluso anche la sicurezza, le valutazioni PK/PD e le stime di efficacia basate su misure di riduzione splenica a ciascun livello di dose.

Espansione: dopo la determinazione dell'MTD e/o dell'RPIID, è stata condotta una fase di espansione della dose a tale dose per definire ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità della combinazione. Almeno 13 e non più di 23 pazienti aggiuntivi dovevano essere arruolati nella fase di espansione.