MISurf Versus InSurE. Un confronto tra le tecniche di applicazione del tensioattivo minimamente invasive nei neonati pretermine (MIsurf)

La necessità di un processo Qual è il problema da affrontare? La sindrome da distress respiratorio (RDS) è una delle principali sfide cliniche che colpisce il 60% dei bambini nati prima delle 30 settimane di gestazione e contribuisce in modo significativo alla mortalità e alla morbilità nei neonati molto prematuri, comprese le malattie polmonari croniche e la displasia broncopolmonare. Dato che i polmoni immaturi di questi piccoli bambini sono evolutivamente carenti di surfattante, la somministrazione di surfattante esogeno potrebbe essere utile per prevenire l'atelettasia polmonare. Il metodo tradizionale nei neonati pretermine è tramite tubo endotracheale accompagnato da ventilazione meccanica mediante pressione positiva. Quest'ultimo predispone a lesioni polmonari permanenti. Questo studio cerca di valutare la fattibilità di condurre uno studio clinico su larga scala per confrontare due metodi minimamente invasivi di somministrazione di surfattante a neonati pretermine con peso alla nascita molto basso. Poiché tale studio comparativo non è stato riportato, lo studio proposto è un esperimento pilota per testare la fattibilità del disegno dello studio e per raccogliere dati preliminari sul confronto di due metodi di somministrazione del tensioattivo. I risultati di questo studio informeranno la progettazione di una sperimentazione clinica più ampia che includa un calcolo appropriato della potenza.

L'attuale gestione delle malattie polmonari nei neonati pretermine La RDS contribuisce in modo significativo alla mortalità e alla morbilità nei neonati molto pretermine ed è, essa stessa, un importante determinante della malattia polmonare cronica (CLD) nel neonato prematuro. Una delle cause più comuni di RDS è la carenza di tensioattivo; pertanto, il tensioattivo esogeno viene spesso utilizzato per il trattamento della RDS del neonato prematuro. Il tensioattivo endogeno è tipicamente prodotto dalle cellule alveolari di tipo II e questa sostanza, tra le altre funzioni, diminuisce e modula la tensione superficiale nelle piccole unità di scambio di gas del polmone, gli alveoli.1 È stato dimostrato che il trattamento con tensioattivo è più efficace se utilizzato entro le prime ore di vita piuttosto che successivamente come terapia di salvataggio. Il metodo tradizionale di somministrazione del surfattante è attraverso un tubo endotracheale in cui il bambino viene intubato e ventilato meccanicamente, con quest'ultimo che spesso provoca una risposta infiammatoria polmonare. È noto che questa risposta contribuisce in modo significativo allo sviluppo del CLD, che è la principale morbilità polmonare, sia a breve che a lungo termine, associata al parto prematuro, supportando così tradizionalmente la necessità di ventilazione meccanica in una fase altamente vulnerabile dello sviluppo polmonare . Nonostante i progressi nella gestione del distress respiratorio, circa il 30% dei bambini nati sotto < 1.000 g sviluppa ancora CLD, definito come un bisogno di ossigeno a 36 settimane di età postmestruale. Alcuni di questi bambini sviluppano gravi malattie polmonari che richiedono ventilazione e/o ossigeno supplementare per mesi o anni. Contribuiscono in modo significativo a questo esito avverso a lungo termine della nascita prematura le lesioni e l'infiammazione mediate da ossidanti e ventilazione, che portano all'interruzione dell'alveolarizzazione e alla settazione dei polmoni.

Una terapia ben consolidata per prevenire la RDS è la somministrazione prenatale di steroidi alle madri con parto pretermine imminente per l'induzione della maturazione polmonare, un trattamento che ha portato a risultati significativamente migliori dopo il parto pretermine. Questo trattamento si traduce in una migliore compliance polmonare neonatale con un minor numero di neonati che necessitano di terapia con surfattante esogeno.7 Il crescente utilizzo di questo intervento ha portato a un numero maggiore di neonati che non richiedono necessariamente il surfattante postnatale e quindi a una ridotta necessità di ventilazione meccanica, che consente di gestire anche neonati di peso alla nascita estremamente basso con supporto pressorio non invasivo come CPAP (pressione continua positiva delle vie aeree) per stabilire capacità residua funzionale.

Il supporto respiratorio postnatale non invasivo che utilizza la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) si è dimostrato efficace nel ridurre il danno polmonare in diversi studi, specialmente se iniziato durante l'immediato periodo di adattamento postnatale. Ciò si traduce in un minor numero di giorni di ventilazione e una tendenza verso un minor rischio di CLD, rispetto ai controlli intubati e ventilati meccanicamente. Tuttavia, il numero di neonati che iniziano la CPAP ma che alla fine richiedono l'intubazione per la somministrazione di surfattante esogeno entro le prime 72 ore rimane elevato nella categoria di peso alla nascita estremamente basso. Di solito il fallimento della CPAP è dovuto a RDS incessante che richiede una terapia con surfattante. Esistono prove che il fallimento della terapia CPAP, definita come necessità di intubazione entro 72 ore dall'età postnatale, è associato a esiti avversi nei neonati tra le 25 e le 28 settimane di gestazione con un rischio più elevato di CLD, morte o CLD e enterocolite necrotizzante. Nello stesso studio, i bambini tra le 29 e le 32 settimane di gestazione che non avevano superato la CPAP erano a più alto rischio di pneumotorace.

Nell'attuale pratica clinica i neonatologi si trovano di fronte al dilemma di evitare la ventilazione meccanica a pressione positiva, ma con la consapevolezza che il trattamento con surfattante è più efficace nelle prime fasi di RDS e che il fallimento della CPAP potrebbe portare a un rischio maggiore di un esito avverso. Pertanto, sono stati compiuti sforzi per sviluppare strategie non invasive di applicazione del surfattante per sfruttare l'elevata efficacia di questo trattamento e ridurre la durata della ventilazione meccanica e il conseguente danno polmonare. Ad oggi, tutti i tentativi di produrre un tensioattivo efficace per la nebulizzazione non hanno avuto successo.

Recenti progressi nel trattamento della RDS Nel 1999, un gruppo svedese ha sviluppato la procedura InSurE di somministrazione del surfattante, che prevede l'intubazione esclusivamente allo scopo di somministrare il surfattante, seguita dall'estubazione immediata alla CPAP, evitando così una prolungata ventilazione a pressione positiva. Una revisione sistematica Cochrane del 2008 ha concluso che questo metodo, se confrontato con la successiva terapia selettiva con surfattante e ventilazione meccanica continua, è associato a una minore necessità di ventilazione meccanica, minore incidenza di CLD e meno sindromi da perdita d'aria. InSurE ha dimostrato di essere efficace anche se utilizzato più volte nello stesso paziente. Il fallimento di InSurE è stato associato alla gravità della RDS e al peso alla nascita estremamente basso <750 g. Lo studio CURPAP ha confrontato la somministrazione profilattica di surfattante utilizzando la tecnica INSURE con la CPAP precoce e la terapia selettiva precoce con surfattante, se necessario. Questo studio non ha rilevato differenze per l'esito della ventilazione meccanica nei primi 5 giorni di vita.

L'applicazione minimamente invasiva di tensioattivo (MISurf) tramite tubo di alimentazione o dispositivo cannula IV è un metodo innovativo descritto di recente per la somministrazione di tensioattivo senza la necessità di ventilazione a pressione positiva. Utilizzando la stessa tecnica di visualizzazione della laringe mediante laringoscopia diretta dell'intubazione classica, il rispettivo dispositivo viene posizionato nella trachea del neonato, viene applicato il surfattante e il dispositivo viene immediatamente rimosso senza ventilazione meccanica; Se non è già in CPAP, il paziente viene posto in CPAP nasale immediatamente dopo la procedura. In un ampio studio controllato randomizzato multicentrico in aperto, questo metodo ha ridotto significativamente la necessità di ventilazione meccanica nei neonati pretermine tra le 26 e le 28 settimane di gestazione.

Qual è/quali sono le principali domande di ricerca da affrontare? Questo studio pilota cerca di valutare la fattibilità di condurre uno studio randomizzato su larga scala per confrontare i due metodi descritti per la somministrazione del tensioattivo, MISURF e INSURE. Se il disegno di questo studio si dimostra fattibile, uno studio più ampio testerebbe l'ipotesi che la somministrazione precoce di surfattante tramite tubo di alimentazione/dispositivo cannula IV evitando completamente la ventilazione meccanica rispetto a INSURE ridurrà l'incidenza e la durata della ventilazione invasiva nell'intera popolazione dello studio e diminuire l'incidenza di CLD nei neonati di 25-28 settimane di gestazione.

Perché è necessario un processo ora? Le prove dimostrano che il modo classico e invasivo di somministrare la terapia con surfattante è associato a gravi effetti collaterali. Questo metodo è attualmente il più comunemente usato in neonatologia, anche da McMaster. MISurf e InSurE sono le più comuni tecniche di applicazione di tensioattivo minimamente invasive utilizzate in neonatologia; InSurE è considerata la migliore pratica per l'applicazione minimamente invasiva e MISurf è una pratica promettente. Sono stati confrontati con la terapia CPAP o con il modo classico di somministrazione del tensioattivo con qualche evidenza di beneficio. Non esiste alcuna revisione sistematica di studi randomizzati che utilizzano la somministrazione di tensioattivo minimamente invasiva. La nostra revisione della letteratura con termini di ricerca di terapia con surfattante, applicazione di surfattante minimamente invasiva, InSurE, confronto, neonato pretermine, applicazione di surfattante non invasiva, in diverse combinazioni, non ha rivelato uno studio che confronta questi due metodi direttamente tra loro. La combinazione dell'applicazione minimamente invasiva del surfattante senza ventilazione meccanica con la terapia CPAP precoce dovrebbe offrire la migliore strategia di protezione polmonare. Una controargomentazione teorica potrebbe essere che somministrando il surfattante senza la pressione della ventilazione (MISurf), la distribuzione del surfattante nel tessuto polmonare potrebbe essere meno efficiente rispetto a (INSurE) dove l'intubazione e la somministrazione del surfattante sono accompagnate da ventilazione a pressione positiva. Quindi uno studio comparativo randomizzato contribuirà in modo significativo all'evidenza e alla conoscenza del ruolo di queste due strategie minimamente invasive per la somministrazione di surfattante e come tale influenzerà o cambierà rispettivamente la pratica presso Hamilton Health Sciences e oltre. L'esito di questo studio potrebbe supportare la motivazione per uno studio multicentrico in tutto il Canada.

Perché è necessario uno studio pilota? Poiché questo sarà il primo studio a confrontare questi due metodi, è necessario verificare gli aspetti di fattibilità. Il disegno dello studio pilota proposto è uno studio di intervento randomizzato a due braccia, con un intervento mascherato. È fondamentale indagare se le procedure del processo e del mascheramento dell'intervento sono fattibili. Devono essere studiati anche il tasso di reclutamento, il tasso di abbandono dovuto al rispetto dei criteri di esclusione, il tasso di rifiuto, il processo di consenso e randomizzazione, l'accettazione da parte dei medici e del personale. I risultati di questo studio pilota informeranno il calcolo della dimensione del campione di uno studio più ampio. Questo progetto pilota confermerà anche l'accettabilità dei criteri di inclusione nello studio.

Rilevanza clinica Come descritto sopra, la terapia CPAP da sola potrebbe portare a un esito sfavorevole in un gruppo di pazienti che utilizzano l'intubazione in caso di fallimento di questo trattamento e che necessitano di una terapia di salvataggio con surfattante. Tuttavia, intraprendere la terapia con surfattante in tutti i neonati estremamente prematuri non è considerata una buona pratica clinica. Ciò che è necessario è essere in grado di identificare il gruppo di pazienti che ha maggiori probabilità di trarre beneficio dalla terapia con surfattante e quindi definire il tempo e il metodo ottimali per l'applicazione del surfattante. Ciò dovrebbe portare a risultati migliori grazie a meno giorni di trattamento ventilatorio, che si traducono in una significativa riduzione dei costi a breve termine (un'applicazione di tensioattivo costa tra 300 e >1000 $, a seconda del prodotto e del paese) e a lungo termine, considerando il gravare sui costi del CLD, con i bambini che necessitano di cure specialistiche per i primi anni di vita.

Il processo proposto

Disegno dello studio Proponiamo di valutare la fattibilità di uno studio controllato, randomizzato, prospettico, in maschera, con due bracci di intervento, per confrontare l'applicazione del surfattante utilizzando la tecnica InSurE rispetto alla tecnica MISurf. Poiché la terapia CPAP precoce è attualmente lo standard di cura per i pazienti con meno di 33 settimane di gestazione, i pazienti in entrambi i bracci dello studio riceveranno questo intervento.

Quali sono gli interventi sperimentali previsti?

1. MISurf: applicazione di tensioattivo intratracheale minimamente invasiva senza ventilazione meccanica mediante dispositivo a tubo di alimentazione
2. InSurE: applicazione di surfattante mediante strategia InSurE (sequenza intubazione - surfattante - estubazione).

Entrambi gli interventi saranno eseguiti da squadre di intervento, composte da un medico curante, un borsista neonatale, un terapista respiratorio, un infermiere e infermieri. La visualizzazione fisica e l'applicazione del tensioattivo saranno eseguite dal medico curante o dal borsista neonatale, che fa parte del team di intervento. Per l'intervento MISurf, è stato deciso di utilizzare il metodo minimamente invasivo tramite tubo di alimentazione esclusivamente a causa delle preoccupazioni circa la possibilità di lesioni delle vie aeree con il dispositivo cannula iv.

Tensioattivo Due prodotti tensioattivi di derivazione suina sono stati utilizzati negli studi pubblicati per l'applicazione di tensioattivi minimamente invasivi, Curosurf© e Survanta©. Per motivi di sicurezza utilizzeremo questi prodotti anche nel nostro studio pilota, tuttavia solo quest'ultimo è attualmente disponibile in Canada. Quindi useremo Survanta© 100 mg/kgBW, equivalenti a 4 ml/kgBW per dose.

Farmaci Considerata la non invasività della procedura, per gli interventi in studio non saranno somministrati farmaci (agenti anestetici, analgesici).

Quali sono le modalità pratiche proposte per l'assegnazione dei partecipanti ai gruppi di prova? Questa sperimentazione pilota assegnerà i partecipanti a gruppi utilizzando una semplice randomizzazione con buste sigillate non trasparenti. Ogni paziente idoneo per il quale è stato ottenuto il consenso dei genitori sarà randomizzato dopo la nascita.

Quali sono i metodi proposti per la protezione da fonti di parzialità?

Dettagli della procedura di mascheramento Verranno istituite squadre di intervento e saranno composte da operatori sanitari (come sopra) che non fanno parte del team di assistenza ai neonati entro i primi 3 giorni di vita. La procedura stessa verrà eseguita in una stanza diversa (stanza di stabilizzazione infantile (ISR)) o dietro uno schermo pieghevole.

Accecamento degli operatori sanitari nel circolo di cura I pazienti idonei saranno randomizzati alla nascita o il più presto possibile, una volta ottenuto il consenso dei genitori. I professionisti nella cerchia di cura del bambino e coloro che valutano l'esito saranno ciechi rispetto al loro gruppo di studio.

Quali sono i criteri di inclusione/esclusione previsti? Sono ammissibili tutti i neonati pretermine nati ≤ 30 settimane di gestazione secondo i criteri di inclusione McMaster

• CPAP di 5-6 cm H2O e FiO2≥ 0,35 o CPAP di 7-8 cm di H2O e FiO2≥ 0,30
• Meno di 36 ore di età
• Peggioramento dei segni clinici di RDS come retrazioni (giudizio clinico del medico responsabile) Criteri di esclusione
• Precedente intubazione o necessità imminente di ventilazione meccanica invasiva a causa, ad es. apnea, bradicardia grave o altro deterioramento non attribuito a RDS, ad es. shock
• Anomalie congenite o condizioni che potrebbero influire negativamente sulla respirazione
• Pneumotorace prima dell'intervento
• Nessun consenso dei genitori

Qual è la durata proposta del periodo di trattamento? I neonati possono entrare nello studio per l'intervento entro 36 ore di vita. L'intervento stesso richiederà dai 5 ai 15 minuti. Un secondo (una ripetizione) intervento non invasivo è consentito nel caso sia necessaria una seconda dose di tensioattivo.

Qual è la frequenza e la durata proposte per il follow-up? L'esito sarà valutato entro i primi 3 giorni di vita, entro 48 ore dall'intervento e fino alla dimissione.

Quali sono le misure di esito primarie e secondarie proposte?

Risultato primario di fattibilità

• Proporzione di neonati inclusi che sono stati trattati secondo il protocollo

Esito secondario di fattibilità

• Tasso di reclutamento
• Tasso di consenso
• Proporzione di procedure di intervento in cui il mascheramento non ha avuto successo
• Proporzione di interventi, quando la squadra di intervento non è arrivata in tempo portando all'intervento di emergenza
• Tasso di successo nell'approccio prenatale per il consenso

Esito clinico primario

Tasso di fallimento dell'intervento, dove il fallimento è definito come:

• Necessità di ventilazione invasiva, che richiede FiO2 superiore a 0,6 o pCO2 superiore a 65 mm Hg e pH < 7,20 o entrambi per più di 2 ore dopo la somministrazione del tensioattivo fino a 72 ore di vita
• Intubazione/richiesta di ventilazione meccanica entro 48 ore dal primo intervento (stessi criteri di cui sopra)
• Per InSurE: estubazione fallita entro 15 minuti dall'intubazione per l'applicazione del tensioattivo
• SAE durante l'intervento immediato che porta all'intubazione (ad es. bradicardia grave/rianimazione, pneumotorace)

Esito clinico secondario

• Percentuale di bambini che non richiedono l'intervento
• Proporzione delle seguenti comorbilità fino alla dimissione? - Incidenza di IVH di grado 3 e 4 (emorragia intraventricolare), - PVL (leucomalacia periventricolare), - ROP (retinopatia del prematuro) che richiede trattamento, - NEC (enterocolite necrotizzante) stadio 2 e 3
• Durata totale della ventilazione invasiva e non invasiva (i criteri di estubazione seguiranno le linee guida per l'estubazione e lo svezzamento), durata dell'integrazione di ossigeno fino alla dimissione
• Percentuale di pazienti che richiedono supplementazione di ossigeno alla dimissione
• La proporzione di eventi avversi correlati al surfattante come blocco del tubo, episodi di desaturazione, bradicardia, emorragia polmonare, pneumotorace differisce nei due gruppi
• Numero totale di dosi di tensioattivo richieste rispetto ai due gruppi
• Incidenza di CLD. La CLD è valutata secondo la definizione fisiologica di CLD con il punteggio di gravità di lieve, moderata e grave
• Morte

Come saranno misurate le misure di outcome al follow-up? I dati sugli esiti clinici saranno raccolti dalle cartelle cliniche dei pazienti dal coordinatore della ricerca e verificati dal ricercatore principale. I dati sugli esiti di fattibilità saranno documentati dai gruppi di intervento e raccolti dal coordinatore della ricerca.

Quali sono i criteri per il successo di questo studio pilota? Miriamo a verificare che sarà possibile eseguire una sperimentazione clinica su larga scala con questo disegno di studio. Dato che attualmente quasi il 100% dei nostri pazienti è trattato con l'applicazione classica di tensioattivi, un tasso >50% di pazienti reclutati trattati secondo il protocollo e un tasso di reclutamento e consenso che indica che uno studio su larga scala con una dimensione stimata del campione di 150-200 i pazienti entro 2 o 3 anni possono essere eseguiti determinerà il successo di questo studio pilota.

Misura di prova

La dimensione del campione è stata determinata principalmente sulla base di considerazioni di fattibilità. Per testare la fattibilità del disegno dello studio, un totale di 40 pazienti (ovvero 20 pazienti in ciascun braccio). In generale, stimiamo che 200 neonati pretermine siano ricoverati all'unità di terapia intensiva McMaster all'anno e il 40% di questi soddisferebbe i criteri di ammissibilità per questo processo. Pertanto, avremo numeri sufficienti per valutare la fattibilità del reclutamento per il processo principale. Studio principale:

La dimensione del campione sarà calcolata sulla base dei risultati dello studio pilota.

Qual è il tasso di reclutamento pianificato? Come sarà organizzato il reclutamento? In che periodo avverrà il reclutamento? Quali prove ci sono che il tasso di reclutamento pianificato sia realizzabile? Ove possibile, il reclutamento avverrà prima della nascita. Il coordinatore della ricerca selezionerà i pazienti ad alto rischio di travaglio e parto per l'idoneità. Le madri saranno quindi informate dello studio e avvicinate per il consenso, se forniscono il consenso al contatto. Un tasso di reclutamento superiore al 70% dovrebbe essere raggiungibile sulla base della precedente esperienza con studi clinici nella nostra unità con questa popolazione. Tutti i bambini di età gestazionale < 30 settimane sono ammissibili. Sulla base dei dati per McMaster NICU del Vermont Oxford Network e del Canadian Neonatal Network, si stima che circa il 40% di questi pazienti soddisfi i criteri di inclusione per l'intervento.

Qual è il tipo di analisi proposto? La segnalazione di questo studio pilota sarà conforme alla dichiarazione CONSORT (www.consort-statement.org). Le caratteristiche demografiche e di base del partecipante allo studio saranno analizzate utilizzando statistiche descrittive riportate come deviazione standard media [DS] o mediana (minimo, massimo) per variabili continue a seconda della distribuzione e conteggio (percentuale) per variabili categoriali. I risultati di fattibilità saranno riportati in percentuale. Per i risultati clinici, utilizzeremo il test t per confrontare i gruppi sui risultati continui e il test del chi quadrato per le variabili categoriche. Tutti i test saranno eseguiti con un livello di significatività alfa = 0,05. Non adegueremo il livello generale di significatività per i test multipli poiché i test saranno principalmente esplorativi. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS 9.2 (Cary. NC).

Qual è la frequenza delle analisi proposta? L'analisi ad interim sarà condotta dopo l'inclusione dei primi 20 pazienti, che è prevista a circa 6 mesi, ipotizzando una popolazione di 200 persone all'anno, un tasso di reclutamento del 70% e un tasso di ammissibilità per entrare in uno dei bracci di intervento del 40% .

Sicurezza DSMB: Considerando la popolazione di pazienti e l'intervento verrà stabilito un DSMB. Questo comprenderà uno sperimentatore / statistico esterno, un neonatologo esterno e un ricercatore clinico esperto esterno al di fuori dell'area disciplinare. SAE: i SAE verranno acquisiti e segnalati al DSMB entro 24 ore.

Trattamento alternativo: c'è un numero considerevole di pazienti (circa il 25%) che non richiederà l'intervento e rimarrà solo in trattamento con CPAP.31 Il percorso alternativo sarebbe l'intubazione e la ventilazione meccanica a causa di varie cause di insufficienza respiratoria.

Considerazioni etiche La piena approvazione dell'FHS/HHS REB sarà ottenuta prima dell'inizio.