Studio di persone con infezione da HIV che hanno carichi virali elevati nonostante la terapia antiretrovirale combinata

La terapia antiretrovirale di combinazione (ART) ha notevolmente migliorato la sopravvivenza negli individui con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1). Nonostante il recente sviluppo di regimi più potenti con minori tossicità e minor carico di pillole, rimane una sottopopolazione di soggetti che non riesce a raggiungere e mantenere la soppressione virale durante il trattamento. I fattori noti per contribuire al fallimento virologico includono l'aderenza subottimale, la resistenza ai farmaci, la potenza del regime subottimale, l'introduzione sequenziale di singoli farmaci a un regime in fallimento e la ridotta esposizione all'ART a causa del ridotto assorbimento del farmaco o delle interazioni farmacocinetiche farmaco-farmaco.

Questo è un protocollo di storia naturale con osservazione intensiva inteso a caratterizzare e gestire i soggetti con infezione da HIV che hanno documentato fallimento virologico sul loro regime attuale e che hanno sperimentato fallimento virologico nel soddisfare uno dei seguenti criteri:

1. Fallimento virologico documentato su almeno 1 precedente regime ART e almeno 2 misurazioni consecutive del plasma di HIV RNA di> 1.000 copie / mL, compreso l'ultimo valore documentato, durante l'attuale regime ART prescritto per almeno 6 mesi; o
2. Resistenza estesa documentata ad almeno 3 classi di farmaci antiretrovirali e presenza di viremia plasmatica persistente (HIV RNA > 1.000 copie/mL per > 6 mesi) nonostante molteplici modifiche del regime, indipendentemente da quanto tempo al soggetto è stato prescritto il regime attuale.

Prevediamo che, per un'ampia percentuale dei partecipanti arruolati in questo protocollo, la non aderenza, con o senza resistenza ai farmaci, è la ragione più comune del fallimento virologico. Un altro obiettivo dello studio è valutare l'impatto di una terapia di 7 giorni, autoguidata, osservata direttamente dal paziente (iDOT) o di una terapia di 7 giorni ambulatoriale, autoguidata elettronica osservata direttamente (eDOT) sulla cinetica dell'RNA dell'HIV, quando i partecipanti riceveranno i loro regimi ART pre-iscrizione. Durante il periodo iDOT, i partecipanti richiederanno i loro farmaci ARV in un orario prestabilito che riflette il loro programma di farmaci domiciliari. Il mancato rispetto verrà registrato e le medicine verranno poi fornite dal personale infermieristico. Il prelievo di sangue verrà effettuato nei giorni 1, 3, 5 e 8. I partecipanti verranno dimessi il giorno 8 dopo il prelievo di sangue mattutino. Durante il periodo eDOT, i partecipanti invieranno registrazioni video di se stessi che assumono i farmaci all'orario programmato per 7 giorni. I promemoria (ad es. servizio di messaggi brevi [SMS], notifiche push) verranno inviati ai partecipanti se non hanno inviato le loro registrazioni video 2 ore dopo l'orario programmato . I partecipanti che utilizzano eDOT si presenteranno al Centro clinico NIH il giorno 1 e torneranno il giorno 8 per sottoporsi a prelievo di sangue per HIV RNA e laboratori di sicurezza come da protocollo. Verranno inoltre eseguite valutazioni di aderenza e psicosociali. Le concentrazioni plasmatiche di almeno uno dei farmaci antiretrovirali nel regime saranno misurate il primo e l'ultimo giorno di iDOT/eDOT per determinare se la concentrazione plasmatica subottimale del farmaco sia un fattore che contribuisce al fallimento virologico.

Entro circa 2 settimane, ma non oltre 4 settimane, dopo iDOT/eDOT (fase post-iDOT/eDOT), il team di ricerca esaminerà i risultati della cinetica della carica virale dell'HIV-1, della resistenza genotipica e/o fenotipica attuale e cumulativa test, storia e risposte ART e altri fattori identificati che potrebbero aver contribuito al fallimento del trattamento (come farmaci concomitanti, storia di eventi avversi antiretrovirali e barriere psicosociali). Il team progetterà quindi un nuovo piano di trattamento personalizzato per ciascun partecipante. I partecipanti continueranno con il loro regime ART pre-iscrizione o riceveranno un nuovo regime personalizzato su misura che consiste in ARV approvati dalla FDA.

In alternativa, i partecipanti possono co-iscriversi a una sperimentazione clinica per ARV sperimentali o possono ricevere un trattamento di accesso ampliato, se entrambe le opzioni sono disponibili.

I nuovi regimi avviati a causa di fallimento virologico saranno monitorati durante un successivo iDOT autoguidato di 7 giorni o eDOT autoguidato di 7 giorni. I partecipanti saranno seguiti dopo l'iDOT/eDOT alle settimane 2 (più/meno 3 giorni lavorativi), 4 (più/meno 3 giorni lavorativi), 8 (più/meno 7 giorni) e 12 (più/meno 7 giorni), e poi ogni 3 mesi (più/meno 2 settimane) per un massimo di 2 anni, con la possibilità di prolungare la partecipazione più a lungo se vi è un interesse di ricerca continuo come identificato dal gruppo di studio. Lo stesso piano di trattamento può essere ripetuto se un partecipante non risponde a un nuovo regime.

In un gruppo selezionato di soggetti che non riescono a raggiungere la soppressione virale, l'analisi avanzata delle varianti dell'HIV-1 può essere utilizzata per tentare di identificare la presenza di varianti minoritarie resistenti ai farmaci. Questa analisi verrà utilizzata come informazioni supplementari per costruire nuovi regimi per questo gruppo di partecipanti. Campioni di cellule mononucleate di plasma, siero e sangue periferico verranno conservati per un'ulteriore valutazione dell'evoluzione virologica e di altri fattori che potrebbero contribuire al fallimento del trattamento in questa popolazione.