Una prima volta nello studio sull'uomo per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GSK2798745 in soggetti sani e pazienti con insufficienza cardiaca stabile

Criterio di inclusione:

Per coorti di soggetti sani (1-3):

• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni, al momento della firma del consenso informato.
• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e valutazione cardiaca inclusi ECG ed ecocardiogramma. Un soggetto con un'anomalia clinica o uno o più parametri di laboratorio che non sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, possono essere inclusi solo se lo sperimentatore in consultazione con il GSK Medical Monitor è d'accordo e documentare che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio.
• Peso corporeo >=50 chilogrammi (kg) e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 32 chilogrammi/metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è potenzialmente non fertile definita come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube o un'isterectomia documentata per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi del soggetto da parte dello sperimentatore/designato per l'idoneità allo studio, ottenuta tramite colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. In casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 milli-unità internazionali per millilitro (mIU/mL) ed estradiolo <40 picogrammi/millilitro (pg/mL) [<147 picomoli/litro (pmol/L) ] è confermativo.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Alanina transaminasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina <= 1,5x Limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• In base ai valori QTc medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione: QTc <450 millisecondi (msec); o QTc <480 msec in soggetti con blocco di branca.

Per i soggetti con insufficienza cardiaca (coorti 4 e 5):

• Diagnosi accertata di insufficienza cardiaca lieve o moderata di qualsiasi eziologia con sintomi definiti come corrispondenti alla classe II o III della New York Heart Association (NYHA) in terapia stabile per insufficienza cardiaca da almeno 1 mese e non è stato ricoverato per scompenso cardiaco negli ultimi tre mesi .
• Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni, età compresa, al momento della firma del consenso informato.
• ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina <=1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Basato su valori QTc medi di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione: QTc <450 msec; o QTc <480 msec in soggetti con blocco di branca.
• Il soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di: Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentata per questa definizione, "documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi del soggetto da parte dello sperimentatore/designato per l'idoneità allo studio, ottenuta tramite colloquio verbale con il soggetto o dalla cartella clinica del soggetto; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea. In casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo >40mIU/mL ed estradiolo <40pg/mL (<147pmol/L) è una conferma.
• I soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose.
• Peso corporeo >=50 kg e BMI compreso tra 18 e 40 kg/m^2 (inclusi).
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent negli ultimi 6 mesi.
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 grammi (g) di alcol: mezzo litro (circa 240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o componenti dello stesso o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Storia di disturbo convulsivo e/o ictus negli ultimi 5 anni.
• Malattia ulcerosa attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI).
• Fumatori attuali (solo coorti 1-4).
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo dell'epatite C prima dello studio entro 3 mesi dallo screening.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Uno screening del livello di troponina cardiaca (cTn) > ULN.
• Presenza basale di grave stenosi aortica.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% - (solo soggetti sani).
• Soggetto che, a giudizio dello Sperimentatore/designato, presenta un significativo rischio di suicidio. La prova di grave rischio di suicidio può includere qualsiasi storia di comportamento suicidario e/o qualsiasi prova di ideazione suicidaria su qualsiasi questionario, ad esempio, Tipo 4 o 5 sulla Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) negli ultimi 5 anni.

Per i soggetti con insufficienza cardiaca (coorte 4):

• Storia di malattia polmonare primaria nota che richiede farmaci attuali o altra terapia.
• Ortopnea di gravità sufficiente da precludere la scansione supina come determinato allo screening.
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica a riposo [PA] > 160 millimetri di mercurio [mmHg] o pressione diastolica a riposo > 100 mmHg).
• Ipossia a riposo mentre si respira aria ambiente (saturazione di ossigeno capillare periferico [SpO2] <88%).
• Clearance stimata della creatinina (Cockcroft-Gault) <40 ml/minuto.
• Controindicazione agli agenti di contrasto per risonanza magnetica (MRI).
• Controindicazione per la scansione MRI (valutata dal questionario locale sulla sicurezza MRI), che include ma non è limitata a: a. Clip per aneurisma intracranico (eccetto Sugita^®; marchio di proprietà di Mizuho Ikakogyo Co.Ltd. Tokyo) o altri oggetti metallici; b. Frammenti metallici intraorbitali che non sono stati rimossi; c. Pacemaker o altri dispositivi impiantati per la gestione/monitoraggio del ritmo cardiaco e valvole cardiache non condizionali per la risonanza magnetica; d. Impianti dell'orecchio interno; ed e. Storia della claustrofobia.

Per i soggetti con insufficienza cardiaca (Coorte 5):

• Ipertensione incontrollata (PAS a riposo >160 mmHg o PAD riportata >100 mmHg).
• Ipossia a riposo mentre si respira aria ambiente (SpO2 <88%).