Uno studio di fase II su Ibrutinib Plus FCR in pazienti giovani precedentemente non trattati con leucemia linfocitica cronica (iFCR)

Criterio di inclusione:

• Deve avere una diagnosi confermata di leucemia linfatica cronica o piccolo linfoma linfocitico. secondo i criteri IW-CLL 2008. I pazienti devono anche richiedere una terapia per tale diagnosi, in base al rispetto di almeno uno dei seguenti criteri:
• evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia (emoglobina <11,0 g/L) e/o trombocitopenia (piastrine <100 x 10^9/L)
• splenomegalia massiccia (≥ 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
• linfonodi massicci (diametro più lungo di almeno 10 cm), linfoadenopatia progressiva o sintomatica
• linfocitosi progressiva con un aumento superiore al 50% in un periodo di 2 mesi o LDT <6 mesi. Il tempo di raddoppio dei linfociti può essere ottenuto mediante estrapolazione di regressione lineare dei conteggi assoluti dei linfociti ottenuti a intervalli di 2 settimane su un periodo di osservazione da 2 a 3 mesi. Nei soggetti con conta iniziale dei linfociti nel sangue <30 x 10^9/L, LDT non deve essere utilizzato come singolo parametro per definire l'indicazione al trattamento. Inoltre, devono essere esclusi i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla CLL (p. es., le infezioni)
• anemia autoimmune e/o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi o ad altra terapia standard

• sintomi costituzionali documentati, definiti come 1 o più dei seguenti sintomi o segni correlati alla malattia:

  • perdita di peso non intenzionale > 10% entro 6 mesi prima dello screening
  • affaticamento significativo (incapacità di lavorare o svolgere attività abituali)
  • febbre > 100,5° F o 38,0° C per 2 o più settimane prima dello screening senza evidenza di infezione

  • sudorazione notturna per più di 1 mese prima dello screening senza evidenza di infezione

    • Nessuna precedente terapia diretta contro la LLC che è stata istituita a causa del paziente che soddisfaceva in precedenza i criteri IW-CLL 2008 per il trattamento
    • Età maggiore o uguale a 18 anni e minore o uguale a 65. Poiché la CLL è estremamente rara nelle persone di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio. Poiché l'iFCR è una terapia aggressiva che è probabile che sia meno ben tollerata anche nei soggetti anziani in forma, le persone di età > 65 anni sono escluse
    • Performance status ECOG ≤ 1
    • Adeguata funzione ematologica indipendente dal supporto del fattore di crescita per almeno 7 giorni prima dello screening e della randomizzazione, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbepoetina che non possono essere somministrati entro 14 giorni dallo screening.

• I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri ematologici allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 750 cellule/mm3 (0,75 x 109/L).
  • Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm3 (50 x 109/L).
  • Emoglobina ≥ 8 g/L - Adeguata funzionalità epatica e renale definita come:

• Aspartato transaminasi sierica (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 x limite superiore della norma (ULN)

  • Bilirubina ≤ 1,5 x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica)
  • Funzionalità renale adeguata definita da creatinina sierica > 1,5 x ULN
  • PT/INR <1,5 x ULN e PTT (aPTT) <1,5 x ULN.
  • Gli effetti di ibrutinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché è noto che agenti simili sono teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

• Condizioni concorrenti:

• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione di:

  • - Neoplasia trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota presente per ≥ 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e ritenuta a basso rischio di recidiva dal medico curante.
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante (ad esempio, ciclosporina A, tacrolimus, ecc., o somministrazione cronica di> 20 mg / die di prednisone) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Infezione recente che richiede un trattamento sistemico completato ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Disturbi emorragici noti (p. es., malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B o per l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
• Qualsiasi infezione sistemica attiva incontrollata.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto o mettere a rischio indebito i risultati dello studio.
• Malattia cardiovascolare attualmente attiva, clinicamente significativa, come aritmia incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association; o una storia di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Incapace di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Allattamento o gravidanza.
• Pazienti che ricevono altri agenti dello studio
• Pazienti con coinvolgimento noto del SNC
• QTcF basale >480 ms. NOTA: questo criterio non si applica ai pazienti con blocco di branca sinistra.
• Pazienti che richiedono warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione (altri anticoagulanti sono consentiti previa consultazione con il ricercatore principale).
• Somministrazione concomitante di farmaci o alimenti che sono forti inibitori o induttori del CYP3A
• I pazienti con uso continuativo di antibiotici profilattici sono ammissibili purché non vi siano prove di infezione attiva e l'antibiotico non sia incluso nell'elenco dei farmaci proibiti
• Condizione o malattia co-morbosa significativa che, a giudizio del ricercatore principale, esporrebbe il paziente a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio
• Impossibile ricevere un trattamento profilattico per pneumocystis
• Pazienti con del(17p) confermata mediante FISH in ≥20% delle cellule o su cariotipo stimolato3.2.24 Pazienti con del(17p) confermata mediante FISH in ≥20% delle cellule o su cariotipo stimolato
• Pazienti con IGHV non mutato che hanno anche un cariotipo complesso su un cariotipo stimolato