Uno studio su ASP2215 in combinazione con chemioterapia di induzione e consolidamento in pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi.

Criterio di inclusione:

[Fase 1 parte]

• Il soggetto è definito come affetto da leucemia mieloide acuta de novo non trattata in precedenza secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (2008) entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• - Il soggetto ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di ≤ 2.

• Il soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri nel test di laboratorio allo screening:

  • Livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Livello di bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × ULN istituzionale
  • Livello di creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 50 mL/min
• Il soggetto è idoneo alla somministrazione orale di ASP2215.

• Il soggetto di sesso femminile rientra nelle seguenti categorie:

  • Di potenziale non fertile:
  • ・Post-menopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni senza un motivo medico come la somministrazione di farmaci) allo screening, o
  • ・Documentata sterilità chirurgica o stato post-isterectomia (almeno 1 mese prima dello screening)
  • Potenziale fertile:
  • ・Ha un risultato negativo per il test di gravidanza allo screening, e
  • ・Accetta di utilizzare un contraccettivo appropriato a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
• Il soggetto di sesso femminile accetta di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso femminile si impegna a non donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso maschile e la sua coniuge/partner in età fertile accettano di utilizzare un contraccettivo appropriato a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto maschio si impegna a non donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento in studio.
• Il soggetto può essere ammesso durante il periodo di tirocinio.

[Fase 2 parte]

• - Il soggetto ha una diagnosi di leucemia mieloide acuta de novo (LMA) non trattata in precedenza secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) (2017) documentata entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Il soggetto è positivo per la mutazione FLT3-ITD e/o TKD nel midollo osseo o nel sangue intero come determinato dal laboratorio centrale. La registrazione da parte del risultato del laboratorio locale non è accettabile.
• Il soggetto ha un ECOG performance status (PS) da 0 a 1. Il soggetto che ha un ECOG PS 2 è idoneo solo se i sintomi primari correlati alla malattia come polmonite e neutropenia febbrile sono la causa del punteggio PS.
• Il soggetto è idoneo alla somministrazione orale di ASP2215.

• Il soggetto di sesso femminile non è in stato di gravidanza e si applica almeno 1 delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP)
  • WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva dal momento del consenso informato fino ad almeno 180 giorni dopo la somministrazione finale del trattamento in studio.
• Il soggetto di sesso femminile deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 60 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto di sesso femminile non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 180 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso maschile e le loro partner in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace secondo gli standard accettati a livello locale oltre a un metodo di barriera a partire dallo screening e continuare per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
• Il soggetto di sesso maschile non deve donare sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso maschile con partner in stato di gravidanza devono accettare di mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo per tutta la durata della gravidanza per tutto il periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
• Il soggetto accetta di non partecipare a un altro studio interventistico durante il trattamento.

• Il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri come indicato nei test clinici di laboratorio:

  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale istituzionale (ULN), o se la creatinina sierica è al di fuori del range normale, allora velocità di filtrazione glomerulare (GFR) > 50 mL/min/1,73 m^2 come calcolato con l'equazione MDRD (4-parameter Modification of Diet in Renal Disease).
  • Bilirubina totale sierica ≤ 2,5 mg/dL (43 μmol/L), fatta eccezione per i soggetti con sindrome di Gilbert.
  • Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 x ULN. Se si sospetta un'anomalia epatica dovuta alla malattia primaria, il soggetto può essere pre-registrato per iniziare la chemioterapia. Prima della registrazione, i valori AST/ALT devono soddisfare i criteri per continuare lo studio.
  • Magnesio sierico ≥ limite inferiore normale istituzionale (LLN). Il soggetto può pre-registrarsi senza valore di magnesio, ma il soggetto deve soddisfare i criteri prima della registrazione completa il giorno 8.
  • Potassio sierico ≥ limite inferiore normale istituzionale (LLN).

Criteri di esclusione:

[Fase 1 parte]

• Al soggetto è stata diagnosticata la leucemia promielocitica acuta (APL).
• Il soggetto ha una leucemia positiva per la regione del cluster di punto di interruzione Abelson (BCR-ABL) (leucemia mieloide cronica in crisi blastica).
• Il soggetto ha tumori maligni attivi diversi dall'AML o dalla sindrome mielodisplastica (MDS).

• Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento antiriciclaggio ad eccezione di quanto segue:

  • Leucaferesi urgente
  • Somministrazione di idrossiurea per il trattamento di emergenza dell'iperleucocitosi (≤ 7 giorni)
  • Somministrazione di acido retinoico prima della diagnosi per escludere APL (≤ 7 giorni)
  • Terapia di supporto con fattori di crescita o citochine
  • Somministrazione di steroidi per il trattamento di ipersensibilità o reazioni trasfusionali
• Il soggetto ha una leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
• Il soggetto ha una coagulazione intravascolare disseminata (DIC).
• - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• - Il soggetto è stato sottoposto a radioterapia nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
• Soggetto con insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o soggetto con una storia pregressa di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 e in cui è stata eseguita la scansione dell'ecocardiogramma (ECHO) o dell'acquisizione a cancelli multipli (MUGA) entro 3 mesi prima dello screening o durante lo screening ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%.

• Il soggetto ha una compromissione cardiaca o una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Blocco di branca sinistro completo
  • Uso obbligatorio di un pacemaker cardiaco
  • Sindrome del QT lungo allo Screening
  • Prolungamento dell'intervallo QTc (> 450 ms) all'elettrocardiogramma (ECG) allo screening
  • Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
  • Angina pectoris entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
  • - Infarto miocardico acuto entro 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp) ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che prendono di mira i recettori della serotonina 5HT1 o 5HT2B o i recettori sigma, ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per il trattamento del soggetto.
• Il soggetto ha un'infezione incontrollabile attiva.
• Il soggetto è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Il soggetto ha l'epatite B o C attiva o altri disturbi epatici attivi.
• - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del sub-ricercatore, rende il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio.
• Livelli di potassio e magnesio al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale nel test di laboratorio allo screening.

[Fase 2 parte]

• Al soggetto è stata diagnosticata la leucemia promielocitica acuta (APL).
• Il soggetto ha una leucemia BCR-ABL-positiva (leucemia mieloide cronica in crisi blastica).
• Il soggetto ha una LMA correlata alla terapia.
• Il soggetto ha tumori maligni attivi diversi dall'AML.

• Il soggetto ha ricevuto una precedente terapia per AML, ad eccezione di quanto segue:

  • Leucaferesi d'emergenza
  • Trattamento di emergenza per iperleucocitosi con idrossiurea per ≤ 10 giorni
  • Trattamento preventivo con acido retinoico prima dell'esclusione di APL ≤ 7 giorni
  • Fattore di crescita o supporto di citochine
  • Steroidi per il trattamento dell'ipersensibilità o delle reazioni trasfusionali.
• Il soggetto ha un intervallo QTcF > 450 ms (media di determinazioni triplicate basate sulla lettura centrale).
• Soggetto con sindrome del QT lungo.
• Il soggetto ha una leucemia del sistema nervoso centrale clinicamente attiva.
• - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
• - Il soggetto è sottoposto a radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
• - Il soggetto ha gravi complicazioni della leucemia che mettono in pericolo di vita immediato, come sanguinamento incontrollato grave e/o coagulazione intravascolare disseminata grave
• Il soggetto è noto per avere un'infezione da virus dell'immunodeficienza umana.
• Il soggetto ha l'epatite attiva B o C.
• Il soggetto ha un'infezione incontrollata. È consentita un'infezione controllata con un trattamento antibiotico/antivirale/antimicotico approvato o attentamente monitorato.
• Il soggetto ha angina incontrollata, aritmie ventricolari gravi non controllate, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta, insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o il soggetto ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 ed ecocardiogramma (ECHO) o la scansione MUGA (Multiple Gate Acquisition) eseguita entro 3 mesi prima dello screening o durante lo screening ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45%.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che prendono di mira i recettori della serotonina 5HT2B o i recettori sigma non specifici, ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per il trattamento del soggetto.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante con farmaci che sono forti inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp) ad eccezione dei farmaci considerati assolutamente essenziali per la cura del soggetto.
• - Il soggetto ha precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali resecato o del carcinoma cervicale trattato in situ. Sarà consentito il cancro trattato con intento curativo ≥ 5 anni prima. Il cancro trattato con intento curativo <5 anni prima non sarà consentito.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione che lo renda inadatto alla partecipazione allo studio.