Identificazione di nuovi geni FTLD (FTLD-Exome)

Contesto e giustificazione della ricerca. In Francia, da 6.000 a 8.000 pazienti sono affetti da degenerazione lobare frontotemporale (FTLD). Le FTLD sono demenze degenerative correlate alla malattia di Alzheimer, caratterizzate da disturbi comportamentali, del linguaggio e cognitivi che iniziano nella sesta decade. Le forme genetiche di FTLD sono frequenti (30-50% dei pazienti), ma i geni responsabili del 30-40% di FTLD familiare sono ancora sconosciuti. Attualmente non è possibile proporre una diagnosi molecolare per il 30% delle famiglie e dei pazienti FTLD, per i quali i geni responsabili sono ancora sconosciuti. Nessun test presintomatico può essere proposto ai parenti a rischio in queste famiglie.

Obiettivi.

1. L'obiettivo principale di questa proposta è identificare uno o più geni responsabili della FTLD.

2. Gli obiettivi secondari sono:

   • valutare la frequenza relativa dei geni identificati;
   • descrivere i fenotipi associati alle mutazioni in questi geni;
   • stabilire correlazioni fenotipo-genotipo al fine di migliorare le procedure e le strategie diagnostiche;
   • sviluppare nuove analisi diagnostiche genetiche nel prossimo futuro.

Progetto I pazienti saranno reclutati in tre ospedali (Paris Salpetriere, Limoges, Lille). Questi tre centri sono partner di una rete clinico-genetica nazionale di 20 centri francesi esperti in FTLD/FTLD-ALS, coordinati dal Dr. Io Le Ber. I partecipanti a questa rete hanno collaborato negli ultimi 15 anni e hanno già reclutato oltre 1.000 pazienti affetti da FTLD. Il sequenziamento di geni noti in queste famiglie ha permesso l'identificazione di 150 famiglie con una forma autosomica dominante di FTLD non associata a una mutazione nota. Attraverso la rete, miriamo a reclutare 400 nuovi pazienti con FTLD durante i 4 anni del progetto. Questa stima si basa sul reclutamento annuale della rete negli ultimi due anni.

In questo progetto verranno allargate le 30 famiglie più informative (440 pazienti e parenti campionati).

La combinazione del sequenziamento dell'intero esoma con studi di linkage genetico in famiglie FTLD senza mutazioni note, e il gran numero di famiglie incluse in questo progetto, sono due punti importanti che dovrebbero portare all'identificazione di diversi nuovi geni. Una volta identificati i geni causativi, stabiliremo le frequenze delle mutazioni, estenderemo lo spettro mutazionale, descriveremo i fenotipi clinici e stabiliremo le correlazioni fenotipo-genotipo. Verranno analizzati parametri genetici come la penetranza.