Stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) come trattamento per la paura acuta (tDCS)

Il National Institutes of Mental Health (NIMH) ha recentemente identificato che una delle principali limitazioni alla comprensione dei disturbi neuropsichiatrici e allo sviluppo di trattamenti per queste condizioni è stata l'incapacità di identificare le dimensioni chiave del comportamento osservabile che sono centrali per questi disturbi e legate a neurobiologia sottostante da biomarcatori misurabili. Questo progetto ha lo scopo di affrontare questo problema stabilendo che le misure pupillari dell'attività neuronale della norepinefrina (NE) sono biomarcatori della dimensione della paura del comportamento osservabile, le cui alterazioni sono ritenute caratteristiche fondamentali di condizioni neuropsichiatriche come i disturbi d'ansia. I ricercatori stabiliranno questo legame biomarcatore-dimensione clinica confrontando gli indici pupillari negli esseri umani con un test di provocazione della paura dell'anidride carbonica (CO2), così come in questi soggetti sottoposti a stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) prima e dopo la somministrazione di CO2.

I partecipanti saranno reclutati nel laboratorio del Dr. Krystal presso la Duke University, che dispone di un'infrastruttura comprovata per le sperimentazioni cliniche. Il team di studio prevede di arruolare un totale di 240 soggetti volontari sani (fascia di età: 21-65 anni) per completarne 100. Ciò tiene conto del tasso previsto di fallimento per: avere una risposta pupillare nel compito uditivo stravagante (AOT) (25%); avere una risposta di paura sufficiente alla sfida di CO2 (50% - rilevante per gli ultimi 10 soggetti R21 e tutti i soggetti R33); e per soddisfare altri criteri di screening.

Fase R21: i primi 30 soggetti saranno sottoposti a due sessioni separate da 1 settimana in cui verrà utilizzata una configurazione di elettrodi promettente (tre configurazioni promettenti saranno testate ciascuna in una coorte di 10 soggetti) con stimolazione tDCS a dosaggio elettrico crescente durante il quale verrà eseguita la pupillometria effettuato per determinare la risposta del test uditivo dispari (AOT). Verranno testati un massimo di 5 dosaggi totali di tDCS e sham. Ultimi 10 soggetti. Questi soggetti prenderanno parte a uno studio cross-over in doppio cieco, controllato, randomizzato su 3 sessioni. Alla sessione 1 i soggetti saranno sottoposti a titolazione della dose elettrica con la configurazione dell'elettrodo tDCS risultante dai 3 cicli di ottimizzazione utilizzando la stessa procedura dei primi 30 soggetti per determinare la dose più bassa ben tollerata che sopprime la risposta della pupilla AOT, tranne che un massimo di 5 dosaggi di tDCS saranno testati in questa sessione. Alla terza e alla quarta sessione (a una settimana di distanza) i soggetti riceveranno tDCS ottimizzato per la dose e il trattamento di controllo con ordine randomizzato insieme al 7,5% di CO2 (per evocare una risposta LC) per 20 minuti. La CO2 al 7,5% ci verrà consegnata premiscelata fornita da Airgas. In queste sessioni, il VAS-A e lo State Trait Anxiety-Inventory (STA-I) saranno somministrati 5 minuti prima e subito dopo la sessione di 20 minuti e anche la Visual Analog Scale-Anxiety (VAS-A) sarà ottenuta a 5 minuti , 10, 15 e 20 punti minuti dell'inalazione di CO2. tDCS verrà somministrato durante gli ultimi 5 minuti del periodo di inalazione di CO2 di 20 minuti. I soggetti saranno monitorati per un'ora dopo la sessione per motivi di sicurezza e saranno sottoposti a valutazione del medico dello studio per determinare l'idoneità a partire. Dopo la 2a sessione di trattamento, la partecipazione terminerà, tranne per il fatto che i soggetti saranno chiamati il ​​giorno successivo per valutare gli effetti avversi e, se riscontrati, verranno fornite cure adeguate. Fase R33: 60 soggetti parteciperanno a uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato, a gruppi paralleli. Saranno randomizzati al trattamento attivo o di controllo e alla prima visita post-screening saranno sottoposti a titolazione della dose elettrica come descritto sopra per il trattamento a cui sono stati randomizzati. Per tutte le titolazioni, durante i 5 minuti tra i trattamenti tDCS un membro non cieco del gruppo di studio che non ha contatti con i soggetti calcolerà la loro risposta pupillare AOT e comunicherà al medico curante tDCS se continuare o interrompere la titolazione. I soggetti randomizzati al trattamento di controllo saranno sottoposti a una finta titolazione in cui il livello di arresto sarà selezionato casualmente dalla distribuzione dei risultati della titolazione che si verificano nella fase R21. I soggetti torneranno quindi in 1 settimana e saranno sottoposti a dose ottimale tDCS o trattamento di controllo per una singola sessione di trattamento come descritto nel paragrafo precedente. L'esito primario sarà il punteggio VAS-A "pauroso" ottenuto alla fine dell'inalazione di tDCS/CO2. La risposta della pupilla AOT sarà ottenuta ogni 10 minuti dopo la fine del periodo di inalazione tDCS/CO2 per mappare la durata degli effetti persistenti sulla LC. Alla fine di questa sessione la partecipazione terminerà, tranne per il fatto che i soggetti saranno chiamati il ​​giorno successivo per valutare gli effetti avversi e le cure prestate se necessario. I dati preliminari della fase R21 verranno utilizzati per fornire una giustificazione per lo studio R33 più ampio e, prima di iniziare la fase di indagine R33, verrà ottenuto un addendum al protocollo del Comitato di revisione istituzionale (IRB) con approvazione.

Procedura pupillometrica. Il team impiegherà occhiali per il rilevamento degli occhi con strumenti SensoMotoric (SMI) completamente mobili per eseguire la pupillometria. Il diametro della pupilla verrà registrato continuamente da ciascun occhio a una frequenza di campionamento di 60 Hz tramite occhiali sul viso del soggetto. Gli investigatori cattureranno la dimensione della pupilla al basale e in risposta all'AOT e alla somministrazione del 7,5% di CO2. I dati saranno segmentati in epoche da 0 a 12 s relative all'inizio dell'acquisizione di ogni stimolo o condizione sperimentale. Verrà quindi calcolata una misura media del diametro della pupilla per il volume corrispondente prendendo la media tra i rimanenti campioni non artefatti in quell'epoca. Per una risposta di CO2 del 7,5%, il diametro della pupilla sarà calcolato in media su periodi di 1 minuto mentre i soggetti stanno fissando uno schermo scuro in una stanza buia. Questo sarà calcolato al basale e 5, 10, 15 e 20 minuti dopo l'inizio dell'inalazione di CO2 e 5 minuti e 30 minuti dopo l'inalazione.

Somministrazione del 7,5% di CO2. Verrà effettuata l'inalazione di CO2 al 7,5% per 20 minuti. I soggetti saranno istruiti a evitare l'alcol per 36 ore e la caffeina per 12 ore prima del test e a consumare un pranzo leggero almeno un'ora prima del test. Un test di gravidanza sulle urine verrà somministrato alle donne in età fertile in entrambi i giorni di esposizione al gas con un risultato negativo necessario per continuare la partecipazione allo studio. Il gas verrà erogato tramite una maschera facciale nasale-orale collegata tramite un tubo a una sacca serbatoio da 500 litri riempita con 7,5% CO2/21% ossigeno (O2) 71,5% azoto (N2). I soggetti riceveranno aria attraverso la maschera nei 10 minuti precedenti alla somministrazione di CO2 durante i quali saranno ottenute le misure di base.

La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) verrà somministrata con un dispositivo di stimolazione a corrente continua multicanale che può essere programmato in modo che l'operatore non conosca la combinazione di elettrodi utilizzati per la stimolazione e, quindi, consentire il doppio cieco. La configurazione dell'elettrodo tDCS attivo da utilizzare sarà determinata con la procedura iterativa a 3 cicli sopra descritta; basato sulla modellazione del campo elettrico e sulla titolazione personalizzata della dose elettrica per trovare la dose più bassa che sia ben tollerata e coinvolga l'obiettivo in termini di inibizione della risposta pupillare AOT. Il dosaggio elettrico sarà personalizzato per ciascun soggetto titolando il dosaggio (aumentando gradualmente) fino a quando non si trova il dosaggio che è ben tollerato (non più di un lieve disagio su una scala Likert a 5 punti) e sopprime la risposta pupillare AOT. Se il punteggio di tollerabilità Likert a 5 punti è maggiore di "lieve disagio" o se viene raggiunto l'amperaggio massimo senza effetto sull'AOT, la partecipazione del soggetto terminerà.