- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT02439918
Storia epidemica e trasmissione iatrogena di virus trasmessi per via ematica nella Kinshasa della metà del XX secolo
Storia epidemica e trasmissione iatrogena di virus trasmessi per via ematica
Kinshasa, Repubblica Democratica del Congo (RDC), è il luogo in cui il virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) sembra essersi maggiormente diversificato. I fattori che portano a far ripartire l'epidemia di HIV-1 rimangono poco chiari; prove crescenti suggeriscono che gli interventi medici potrebbero aver contribuito. Il virus dell'epatite C (HCV) e il virus linfotropico delle cellule T umane di tipo 1 (HTLV-1) sono virus compatibili con la sopravvivenza a lungo termine ma con modalità di trasmissione sostanzialmente simili a quelle dell'HIV. L'obiettivo principale era valutare l'associazione del trattamento endovenoso pregresso con la sieropositività per HCV e HTLV-1. Gli investigatori hanno ipotizzato che gli interventi medici a metà del XX secolo possano aver facilitato l'emergenza dell'HIV-1 nell'Africa centrale.
Per valutare l'associazione dei trattamenti iniettabili con l'infezione da HCV e HTLV-1 e per ricostruire le passate dinamiche del virus, i ricercatori hanno condotto uno studio trasversale su 839 abitanti anziani a lungo termine di Kinshasa, con test sierologici seguiti da amplificazione e sequenziamento. I fattori di rischio sono stati valutati attraverso la regressione logistica. Sono stati utilizzati metodi filogenetici per ricostruire la storia epidemica dell'HCV.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Sfondo
1.1 L'emergenza dell'HIV
La pandemia di HIV/AIDS ha finora causato circa 29 milioni di morti, mentre 33 milioni di individui convivono attualmente con l'HIV. Anche se questo non avrà un impatto diretto sul futuro corso dell'epidemia, è importante cercare di comprendere i fattori che hanno permesso la riuscita emersione dell'HIV-1, prima come obbligo morale nei confronti delle vittime, e poi trarne insegnamenti che potrebbe infine aiutare l'umanità a evitare di affrontare minacce simili in futuro.
Ora non c'è dubbio che la fonte dell'HIV-1 gruppo M (il ceppo che causa la pandemia) sia lo scimpanzé Pan troglodytes troglodytes dell'Africa centrale. Questo primate abita il Camerun meridionale, il Gabon, la Guinea Equatoriale, la Repubblica del Congo, il sud-ovest della Repubblica Centrafricana (CAR), l'enclave di Cabinda e una piccola parte della Repubblica Democratica del Congo (RDC) (l'area di Mayombe a nord di il fiume). Si pensa che l'originaria trasmissione interspecie, dallo scimpanzé all'uomo, sia avvenuta intorno all'inizio del XX secolo, probabilmente attraverso la manipolazione della carne di scimpanzé da parte di un cacciatore o di un cuoco, così che l'antenato comune del gruppo M sia esistito nell'uomo intorno al 1910-1920. È estremamente improbabile che questo primissimo essere umano infetto vivesse nella RDC, dove le popolazioni di Pan troglodytes troglodytes erano molto piccole. Il virus si è poi diffuso lentamente lungo le rotte commerciali, raggiungendo infine Léopoldville e Brazzaville non più tardi del 1959.
È in questa grande conurbazione binazionale che il virus è riuscito a prosperare e diversificarsi, come supportato da diversi risultati:
- La più ampia diversità genetica dell'HIV-1 si trova a Kinshasa e Brazzaville. Qui sono stati trovati tutti i sottotipi di HIV-1 e molti ricombinanti. In effetti, la diversità genetica dell'HIV-1 a Kinshasa a metà degli anni '80, venticinque anni fa, era superiore a quella che si trova attualmente in qualsiasi altra parte del mondo.
- I due più antichi isolati di HIV-1 sono stati individuati a Kinshasa, uno da un campione di sangue ottenuto nel 1959 e il secondo da una biopsia linfonodale ottenuta nel 1960.
- I test sulle raccolte di siero conservate per anni hanno mostrato che tra le madri che portavano i propri figli in una clinica per bambini sotto i cinque anni nel distretto di Lemba a Kinshasa, la prevalenza dell'HIV era dello 0,25% nel 1970 e del 3,0% nel 1980.
- La prevalenza dell'HIV tra la popolazione adulta generale di Kinshasa e Brazzaville a metà degli anni '80 era già compresa tra il 5 e l'8%, mentre era di gran lunga inferiore a Yaoundé, Douala e Libreville, le altre grandi città dell'Africa centrale.
- Numerosi casi sierologicamente provati di AIDS sono stati diagnosticati retrospettivamente tra i cittadini belgi probabilmente contagiati in Congo negli anni '60.
La domanda che rimane è capire i fattori che hanno facilitato l'emergenza dell'HIV-1 all'interno di questa popolazione a metà del 20° secolo (e non altrove). Per molto tempo ciò è stato attribuito essenzialmente all'urbanizzazione dell'Africa centrale. I colonialisti crearono città in cui gli uomini adulti erano di gran lunga più numerosi delle donne, portando allo sviluppo della prostituzione urbana, così che alla fine l'HIV-1 trovò condizioni propizie alla sua diffusione sessuale, inizialmente tra le prostitute e i loro clienti, sulla falsariga di quella che era successivamente documentato a Nairobi negli anni '80.
È davvero molto probabile che alla fine la prostituzione abbia svolto un ruolo sostanziale nell'emergenza dell'HIV-1 a Kinshasa/Brazzaville. Tuttavia, per un lungo periodo di tempo, la prostituzione in queste due città è stata piuttosto di tipo "soft", a basso rischio: le donne libere (ndumbas) avevano 3-4 clienti fissi, ai quali fornivano non solo sesso ma servizi diversificati (cucinare, fare il bucato, vestire i capelli, conversare) in cambio di un regolare sostegno finanziario piuttosto che di una tariffa fissa per rapporto. La prostituzione ad alto rischio, in cui le donne potevano fare sesso con 3-4 clienti diversi ogni giorno, fino a mille all'anno, è comparsa solo intorno al 1960, intorno a nuovi locali chiamati fenicotteri, bar con stanze rudimentali vicine, nel contesto del profondo cambiamenti sociali ed economici indotti dall'adesione del paese all'indipendenza.
Per diversi anni abbiamo indagato sulla possibilità che parte dell'espansione precoce dell'HIV si sia verificata attraverso interventi medici ben intenzionati. Per molto tempo, a causa della scarsa efficacia dei primi prodotti farmaceutici, i farmaci per il trattamento delle malattie tropicali e di altre malattie infettive dovevano essere somministrati per via endovenosa, attraverso siringhe e aghi che venivano continuamente riutilizzati e scarsamente sterilizzati, consentendo potenzialmente la trasmissione del sangue virus trasmessi. Questo rischio non poteva essere apprezzato all'epoca, inizialmente perché l'esistenza di tali virus era sconosciuta, ma anche perché l'infezione acuta con il virus dell'epatite C (HCV) generalmente causava solo una malattia lieve non specifica, mentre la maggior parte degli adulti era già stata infettata con il virus dell'epatite B (HBV) durante l'infanzia, in modo che fossero immuni al momento in cui ricevevano i trattamenti contro le malattie tropicali.
In Egitto, milioni sono stati infettati dall'HCV durante gli interventi per il controllo della schistosomiasi, dimostrando che le epidemie iatrogene possono effettivamente raggiungere una scala massiccia. In uno studio basato sulla comunità di individui anziani in Guinea-Bissau, abbiamo dimostrato che l'epidemia di HIV-2 potrebbe anche essere stata ampiamente iatrogena, attraverso il trattamento della tripanosomiasi africana e il trattamento parenterale della tubercolosi con streptomicina intramuscolare (aumentata dalla trasmissione durante il rituale l'escissione del clitoride nelle cerimonie collettive), che ha contribuito all'emergere di questo altro retrovirus scimmiesco divenuto umano 40 o 50 anni fa. Quest'ultimo studio è stato possibile perché l'HIV-2 aumenta la mortalità solo da 2 a 3 volte, in contrasto con l'HIV-1 che aumenta la mortalità di 10 volte.
Abbiamo ipotizzato che gli stessi interventi medici, o altri basati sulla somministrazione di massa di farmaci per via parenterale, possano anche aver facilitato, all'incirca nello stesso periodo, l'emergenza dell'HIV-1 in Africa centrale. A causa dell'elevata mortalità associata all'infezione da HIV-1, non è possibile esaminare direttamente questa ipotesi. Tuttavia, le infezioni da HCV e HTLV-1 (virus compatibili con una sopravvivenza prolungata) possono essere utilizzate come marcatori per la trasmissione parenterale di virus, per determinare indirettamente se tali interventi possano aver contribuito alla comparsa dell'HIV-1.
Abbiamo quindi condotto due studi epidemiologici su soggetti anziani (di età pari o superiore a 55-60 anni) in Africa centrale. A Ebolowa, nel sud del Camerun, dove più della metà degli anziani è sieropositiva all'HCV, la sieropositività all'HCV è stata associata principalmente al trattamento endovenoso della malaria con chinino e anche alla circoncisione tradizionale dei ragazzi nelle cerimonie di gruppo. Nella regione di Nola, nel sud-ovest della CAR, la sieropositività HCV era associata al trattamento della tripanosomiasi africana prima del 1950, mentre l'infezione da HTLV-1 era associata a iniezioni profilattiche di pentamidina (per la prevenzione della tripanosomiasi, tra il 1947 e il 1953) e alle trasfusioni.
In questo contesto, sarebbe rilevante provare a valutare se la trasmissione parenterale possa aver avuto un ruolo nell'emergenza dell'HIV-1 a Kinshasa mezzo secolo fa, utilizzando gli stessi due proxy, le infezioni da HCV e HTLV-1.
1.2 Infezione da virus dell'epatite C in Africa centrale
L'Africa è il continente con la più alta prevalenza di HCV tra la sua popolazione adulta. In Africa centrale, il 6% degli adulti è sieropositivo all'HCV, rispetto al 2,4% dell'Africa occidentale e all'1,6% dell'Africa orientale e meridionale3. In molte aree dell'Africa centrale, la prevalenza dell'HCV aumenta notevolmente con l'età, ben oltre quanto ci si potrebbe aspettare dall'esposizione cumulativa nel tempo. Poiché esiste solo una modesta trasmissione eterosessuale e verticale dell'HCV, si è generalmente pensato che la maggior parte di questa trasmissione avvenisse per via parenterale, attraverso iniezioni, trasfusioni, vaccinazioni e scarificazioni. È ormai noto che la trasmissione parenterale dell'HCV è piuttosto inefficace a meno che l'ago non sia stato prima inserito nella vena di un individuo viremico. Questo è stato il meccanismo che ha guidato la massiccia epidemia in Egitto, dove un gran numero di individui è stato infettato nei primi anni '60 durante le campagne per il controllo della schistosomiasi attraverso le iniezioni endovenose di farmaci antimoniali.
Nell'Africa sub-sahariana, il Camerun è il paese in cui l'epidemiologia dell'HCV è stata studiata più a fondo. Diversi studi hanno documentato un'elevata prevalenza di HCV, a Yaoundé ma anche in molte comunità rurali del sud. Una sintesi di questi studi ha dimostrato un effetto di coorte: in molte aree, la prevalenza di HCV era del 40-50% tra i nati prima del 1945, scendendo progressivamente al 15% per i nati intorno al 1960 e solo al 3-4% per i nati dopo il 1970. In diversi studi camerunesi, la prevalenza dell'HCV ha raggiunto il picco nelle coorti corrispondenti alle date di nascita intorno al 1935. Inoltre, le analisi dell'orologio molecolare hanno rivelato che il numero di camerunensi infetti da HCV ha iniziato ad aumentare in modo esponenziale intorno al 1920 per il genotipo 4 e intorno al 1940 per i genotipi 1 e 2. Poiché altre modalità di trasmissione sono piuttosto inefficaci, ciò implica una massiccia trasmissione iatrogena del virus negli ultimi decenni dell'era coloniale. Come accennato, in una di queste comunità ad alta prevalenza, la somministrazione di antimalarici per via endovenosa era il principale fattore di rischio per l'infezione da HCV. Ne consegue che se il virus HCV trasmesso per via ematica è stato trasmesso in modo massiccio durante interventi medici in diverse aree abitate dallo scimpanzé Pan troglodytes troglodytes, la stessa amplificazione potrebbe essersi verificata con SIVcpz che alla fine è diventato HIV-1.
Nella RDC, la prevalenza dell'HCV è stata misurata in un solo studio. Tra le lavoratrici del sesso di Kinshasa, la prevalenza dell'HCV è aumentata con l'età e ha raggiunto il 21% nelle persone di età compresa tra 41 e 55 anni. Poiché la trasmissione sessuale dell'HCV è piuttosto inefficace, questa prevalenza deve aver rispecchiato in una certa misura la prevalenza nella popolazione adulta generale. Tra le donne in gravidanza di età compresa tra 31 e 55 anni, la prevalenza di HCV era solo del 5,6%, ma si può presumere che poche di loro avessero più di 40 anni.
- Obiettivi
La nostra ipotesi è che i trattamenti endovenosi di varie malattie infettive con siringhe e aghi scarsamente sterilizzati abbiano contribuito alla trasmissione di HCV e HTLV-1 all'interno della città di Kinshasa a metà del XX secolo, e che ciò possa aver anche facilitato la prima comparsa dell'HIV-1.
Gli obiettivi di questo studio saranno:
- per determinare se la sieropositività all'HCV (outcome primario) è associata a precedenti trattamenti endovenosi contro malattie tropicali e di altro tipo, specialmente durante il periodo precedente al 1980.
- ricostruire le dinamiche passate dell'HCV a Kinshasa attraverso metodi dell'orologio molecolare basati sul sequenziamento di isolati locali di HCV ottenuti da individui anziani e determinare il periodo durante il quale si è verificata la massima trasmissione di questo virus a trasmissione ematica.
- determinare se gli stessi interventi medici fossero associati alla trasmissione di HTLV-1 (outcome secondario).
- contribuire a una migliore comprensione dell'epidemiologia delle infezioni da HCV e HTLV-1 nella RDC.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- età ≥70 anni
- aver risieduto a Kinshasa per ≥ 30 anni
- disponibilità al consenso
Criteri di esclusione:
- demenza o afasia
- incapacità di comprendere il lingala.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Sierologia dell'HCV
Lasso di tempo: Due mesi
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Due mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Sierologia HTLV-1
Lasso di tempo: Due mesi
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Due mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Jacques Pépin, MD, Universite de Sherbrooke
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Gao F, Bailes E, Robertson DL, Chen Y, Rodenburg CM, Michael SF, Cummins LB, Arthur LO, Peeters M, Shaw GM, Sharp PM, Hahn BH. Origin of HIV-1 in the chimpanzee Pan troglodytes troglodytes. Nature. 1999 Feb 4;397(6718):436-41. doi: 10.1038/17130.
- Keele BF, Van Heuverswyn F, Li Y, Bailes E, Takehisa J, Santiago ML, Bibollet-Ruche F, Chen Y, Wain LV, Liegeois F, Loul S, Ngole EM, Bienvenue Y, Delaporte E, Brookfield JF, Sharp PM, Shaw GM, Peeters M, Hahn BH. Chimpanzee reservoirs of pandemic and nonpandemic HIV-1. Science. 2006 Jul 28;313(5786):523-6. doi: 10.1126/science.1126531. Epub 2006 May 25.
- Worobey M, Gemmel M, Teuwen DE, Haselkorn T, Kunstman K, Bunce M, Muyembe JJ, Kabongo JM, Kalengayi RM, Van Marck E, Gilbert MT, Wolinsky SM. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Nature. 2008 Oct 2;455(7213):661-4. doi: 10.1038/nature07390.
- Peeters M, Toure-Kane C, Nkengasong JN. Genetic diversity of HIV in Africa: impact on diagnosis, treatment, vaccine development and trials. AIDS. 2003 Dec 5;17(18):2547-60. doi: 10.1097/01.aids.0000096895.73209.89. No abstract available.
- Zhu T, Korber BT, Nahmias AJ, Hooper E, Sharp PM, Ho DD. An African HIV-1 sequence from 1959 and implications for the origin of the epidemic. Nature. 1998 Feb 5;391(6667):594-7. doi: 10.1038/35400.
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- 12-054
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