Valutazione della sicurezza, farmacocinetica ed efficacia di CAZ-AVI con metronidazolo nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 18 anni con infezioni intra-addominali complicate (cIAI).

Criterio di inclusione:

1. Deve avere un'età compresa tra ≥3 mesi di calendario e <18 anni. I pazienti di età compresa tra ≥3 mesi di calendario e <1 anno devono essere nati a termine (definiti come età gestazionale ≥37 settimane).
2. Consenso informato scritto del/dei genitore/i o altro/i rappresentante/i legalmente riconosciuto/i e assenso informato del paziente (se l'età è appropriata in base alle normative locali)
3. Se femmina e ha raggiunto il menarca, o ha raggiunto lo stadio di sviluppo di Tanner 3 (anche se non ha raggiunto il menarca) (fare riferimento all'Appendice E per ulteriori dettagli sulla stadiazione di Tanner), la paziente è autorizzata a partecipare a questo studio clinico se i seguenti criteri sono incontrato:

Alla proiezione:

(i) Il paziente riferisce l'astinenza sessuale per i 3 mesi precedenti o riferisce l'uso di almeno 1 dei metodi contraccettivi accettabili, incluso un dispositivo intrauterino (con spirale con banda di rame), sistema intrauterino di levonorgestrel (ad esempio, Mirena®) o medrossiprogesterone regolare iniezioni (Depo-Provera®); oppure (b) il paziente accetta di iniziare l'astinenza sessuale dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; e (ii) Si consiglia alla paziente di evitare il concepimento dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio e si impegna a non tentare una gravidanza dal momento dello screening fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento con il farmaco oggetto dello studio; e (iii) al paziente vengano fornite linee guida in merito alla prosecuzione dell'astinenza, all'inizio dell'astinenza o alla contraccezione consentita; e (iv) Il paziente presenta un test sierico negativo per la β-gonadotropina corionica umana (β-hCG) appena prima dell'ingresso nello studio. Poiché i test sierici possono non rilevare una gravidanza precoce, devono essere presi in considerazione l'anamnesi mestruale e l'anamnesi sessuale pertinenti, compresi i metodi contraccettivi. Nota: se non è possibile ottenere il risultato del test della β-hCG sierica prima della somministrazione del prodotto sperimentale, una paziente può essere arruolata sulla base di un test di gravidanza sulle urine negativo, sebbene sia comunque necessario ottenere un risultato del test della β-hCG sierica.

4. Deve, in base al giudizio dello Sperimentatore, richiedere inizialmente il ricovero in ospedale e una terapia antibatterica da 7 a 15 giorni oltre all'intervento chirurgico per il trattamento della cIAI in corso 5. Richiedere un intervento chirurgico (ad esempio, laparotomia, chirurgia laparoscopica o drenaggio percutaneo ) per gestire la cIAI 6. Deve avere evidenza clinica di cIAI come segue: (i) Inclusione nel reclutamento pre-operatorio:

1. Richiede un intervento chirurgico che dovrebbe essere completato entro 24 ore dall'arruolamento Laparotomia, laparoscopia o drenaggio percutaneo
2. Evidenza di una risposta infiammatoria sistemica (almeno 1): febbre (definita come temperatura orale >38,5°C, o equivalente al metodo utilizzato) o ipotermia (con temperatura corporea centrale o rettale <35°C, o equivalente al metodo utilizzato) Elevati livelli di globuli bianchi (WBC) (>15000 cellule/mm3) Livelli di proteina C-reattiva (CRP) (>10 mg/L)

3. Reperti fisici compatibili con infezione intra-addominale, come:

   Dolore addominale e/o dolorabilità Rigidità della parete addominale localizzata o diffusa Massa addominale

4. Intenzione di inviare campioni dall'intervento chirurgico per la coltura
5. (Facoltativo) Reperti radiologici di supporto di infezione intra-addominale, come ascesso intraperitoneale perforato rilevato su: tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) o ecografia (ii) Inclusione di arruolamento intraoperatorio/postoperatorio (nei casi di l'iscrizione, deve avvenire entro 24 ore dall'ora dell'incisione):

Conferma visiva di infezione intra-addominale associata a peritonite alla laparotomia, laparoscopia o drenaggio percutaneo (da confermare in attesa di fattibilità); deve avere 1 di queste diagnosi:

1. Perforazione appendicolare o ascesso peri-appendicolare
2. Colecistite con rottura cancrenosa o perforazione o progressione dell'infezione oltre la parete della cistifellea
3. Perforazioni gastriche o duodenali acute, solo se operate >24 ore dopo che si è verificata una singola perforazione
4. Perforazione traumatica dell'intestino, solo se operata >12 ore dopo che si è verificata la perforazione
5. Peritonite secondaria (ma non peritonite batterica spontanea associata a cirrosi e ascite cronica)

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al personale del centro di studio)
2. Precedente arruolamento o randomizzazione nel presente studio
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale (IP) negli ultimi 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio per via endovenosa o partecipazione precedente allo studio in corso o a un altro studio su CAZ-AVI (in cui è stato ricevuto un agente attivo)
4. Storia di reazioni di ipersensibilità a carbapenemi, cefalosporine, penicillina, altri antibiotici β lattamici metronidazolo o derivati ​​nitroimidazolici
5. Infezione concomitante, che potrebbe interferire con la valutazione della risposta agli antibiotici dello studio al momento della randomizzazione
6. Il paziente ha bisogno di antibatterici sistemici concomitanti efficaci (orali, EV o intramuscolari) in aggiunta a quelli designati nei 2 gruppi di studio (CAZ-AVI più gruppo metronidazolo o gruppo meropenem) (vedere paragrafo 7.8)
7. Ricezione di terapia farmacologica antibatterica sistemica non in studio per cIAI per una durata continuativa superiore a 24 ore durante le 72 ore precedenti la prima dose di farmaco EV, salvo in organismi di provata resistenza e/o peggioramento della condizione clinica per più di 24 ore . Non sono consentite più di 2 dosi consecutive se si prevede che le singole dosi forniscano una copertura >12 ore (ovvero, fornendo una copertura totale di >24 ore). Per i pazienti arruolati dopo una procedura chirurgica, dopo l'intervento è consentita solo 1 dose di antibiotici non in studio
8. Si ritiene improbabile che il paziente sopravviva al periodo di studio da 6 a 8 settimane
9. È improbabile che il paziente risponda a 7-15 giorni di trattamento con antibiotici
10. Il paziente è in emodialisi o dialisi peritoneale
11. Diagnosi di ascesso della parete addominale confinato alla muscolatura della parete addominale o malattia ischemica intestinale senza perforazione, perforazione intestinale traumatica che richieda intervento chirurgico entro 12 ore dalla perforazione o perforazione di ulcere gastroduodenali che richiedano intervento chirurgico entro 24 ore dalla perforazione (queste sono considerate situazioni di sporcizia peritoneale prima che l'infezione si sia stabilita)
12. Appendicite semplice (non complicata), non perforata o appendicite cancrena senza rottura nella cavità peritoneale identificata durante una procedura chirurgica OPPURE presenza di peritonite primaria (ossia, peritonite batterica spontanea) o peritonite associata a cirrosi o ascite cronica
13. Al momento della randomizzazione, il paziente è noto per avere una cIAI causata da agenti patogeni resistenti agli antimicrobici dello studio previsti per essere utilizzati nello studio

14. Presenza di una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio clinicamente significative:

    1. Ematocrito <25% o emoglobina <8 g/dL (<80 g/L, <4,9 mmol/L)
    2. Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) sierica >3 volte il limite superiore della norma (ULN) specifico per l'età o bilirubina totale >2 volte l'ULN (ad eccezione della malattia di Gilbert nota) Per da a) a b): a meno che questi i valori sono acuti e direttamente correlati al processo infettivo trattato.

15. Clearance della creatinina <30 mL/min /1,73 m2 calcolata utilizzando l'altezza (lunghezza) misurata del bambino e la creatinina sierica all'interno della formula Schwartz "al letto" aggiornata (Schwartz et al, 2009):

    CrCl (mL/min/1.73m2)=0.413×altezza (lunghezza) (cm)/creatinina sierica (mg/dL)

16. Storia di convulsioni, escluse convulsioni febbrili ben documentate dell'infanzia
17. Qualsiasi situazione o condizione che renderebbe il paziente, secondo l'opinione dello sperimentatore, inadatto allo studio (ad esempio, metterebbe un paziente a rischio o comprometterebbe la qualità dei dati) o potrebbe interferire con una partecipazione ottimale allo studio
18. Se femmina, attualmente incinta o che allatta