Mobilizzazione precoce e riabilitazione intensiva nei malati critici (EMIR)

Sfondo. La disabilità funzionale, conseguenza naturale della debolezza, è una complicanza frequente e di lunga durata nei sopravvissuti a malattie critiche. Negli ultimi decenni, la mortalità per malattia critica acuta è diminuita con un conseguente aumento del numero di sopravvissuti in terapia intensiva. La comprensione della morbilità post-ICU vissuta da questi sopravvissuti è diventata sempre più importante. I maggiori fardelli che devono affrontare i sopravvissuti alla malattia critica sono legati alla disfunzione neuromuscolare e al disadattamento neuropsicologico. In particolare, le anomalie neuromuscolari durante la malattia critica sono comuni, con una prevalenza mediana del 57%. Sia nei pazienti con malattia critica cronica che nei sopravvissuti a malattia critica grave, la debolezza neuromuscolare può essere sostanziale e persistente, determinando importanti diminuzioni della funzione fisica e della qualità della vita per anni dopo la dimissione. In passato, le caratteristiche di routine dell'assistenza generale fornita in terapia intensiva includevano l'uso liberale della sedazione e dell'immobilizzazione del paziente, ritenute necessarie per facilitare gli interventi per normalizzare la funzione fisiologica con mezzi artificiali. Recentemente, c'è stato un cambio di paradigma da questo approccio verso una filosofia di trattamento più conservativa per i pazienti in terapia intensiva. Questo cambio di paradigma è coerente con l'osservazione che i problemi fisici a lungo termine nei sopravvissuti a malattie critiche, in particolare quelli con insufficienza respiratoria, possono derivare dalla prolungata degenza in terapia intensiva e dal periodo di immobilizzazione durante il quale il paziente riceve il supporto degli organi che è essenziale per la sopravvivenza . In linea, la politica di interruzione quotidiana della sedazione è stata ampiamente adottata e si è dimostrata vantaggiosa e la cultura della mobilizzazione precoce si sta diffondendo rapidamente nelle unità di terapia intensiva. Infatti, queste strategie, insieme alla terapia fisica precoce, sono gli unici interventi sicuri ed efficaci nella prevenzione della disabilità neuromuscolare a lungo termine nei sopravvissuti alla terapia intensiva. Va sottolineato che in questi studi, la riabilitazione precoce è definita come l'inizio tra il giorno 2-5 della degenza in terapia intensiva o come un'attività che inizia prima della dimissione dall'ICU. La riabilitazione precoce standard non può essere avviata abbastanza presto e la cicloergometria assistita da stimolazione elettrica funzionale può essere una soluzione a questo dilemma. La prima settimana in terapia intensiva è fondamentale poiché la massa muscolare e la funzione si perdono rapidamente. La perdita muscolare associata all'immobilità è evidente già entro 18-48 ore dall'insorgenza di malattia critica acuta o lesioni gravi ed è massima durante le prime 2 o 3 settimane di malattia critica. Entro la prima settimana di immobilizzazione può verificarsi una perdita fino al 40% della forza muscolare, con un tasso giornaliero di perdita di forza compreso tra l'1,0% e il 5,5%. la prima settimana di degenza in terapia intensiva. La riabilitazione convenzionale durante i primi giorni in terapia intensiva è in effetti limitata nei pazienti sedati e ventilati meccanicamente e consiste tipicamente in movimenti passivi degli arti, con o senza l'uso del riflesso da stiramento, a condizione che siano i primi (entro 48 ore dall'intubazione) e i più ampi dose di riabilitazione (26 ± 14 minuti al giorno per i pazienti in ventilazione meccanica) e ha riportato miglioramenti della funzione fisica alla dimissione dall'ospedale, ma nessuna misurazione oltre. La riabilitazione attiva viene ritardata fino a quando le condizioni neurologiche del paziente non migliorano abbastanza da facilitare la partecipazione. Nei pazienti più malati, che sono particolarmente a rischio di sviluppare ICUAW, la sedazione e l'immobilità possono essere prolungate ben oltre la prima settimana, quando si è già verificato un danno muscolare accertato. Per ottenere la massima efficacia, il ciclo passivo e la stimolazione elettrica neuromuscolare (NMES) possono essere erogati simultaneamente e sincronizzati per produrre uno schema coordinato di movimenti. La tecnica si chiama FES-CE (cicloergometria funzionale con stimolazione elettrica). C'è una vasta esperienza con questi metodi nella riabilitazione di pazienti con ictus e lesioni del midollo spinale. Il metodo è efficace nel prevenire la perdita di massa muscolare e ha dimostrato di migliorare la resistenza anabolica e la sensibilità all'insulina nei pazienti tetraplegici. Nella malattia critica, studi pilota hanno dimostrato che lo stesso NMES (senza sincronizzazione e l'uso della bicicletta) è sicuro, fattibile ed efficace nel mantenere la forza e la massa muscolare. L'unico studio su FES-CE in condizioni critiche è lo studio pilota di Parry et al., in cui la fattibilità e la sicurezza di FES-CE è stata dimostrata in una piccola coorte di pazienti in condizioni critiche (8 pazienti hanno ricevuto l'intervento FES-CE, contro 8 comandi). I pazienti nel gruppo di intervento hanno mostrato miglioramenti significativi nella funzione fisica nel test di terapia intensiva e un recupero più rapido delle tappe funzionali (ad es. tempo di alzarsi dal mentire e camminare sul posto).

Ipotesi H1: poiché la maggior parte del danno alla struttura e alla funzione del muscolo scheletrico si verifica durante la prima settimana, la riabilitazione intensificata, che include FES-CE e inizia entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva, migliora l'esito funzionale dei sopravvissuti in terapia intensiva a 6 mesi rispetto allo standard di cura di routine. H2: riabilitazione precoce intensificata rispetto allo standard di cura di routine, deve preservare la massa muscolare e migliorare la potenza muscolare alla dimissione dall'ICU. H3: La riabilitazione precoce intensificata rispetto allo standard di cura di routine aumenterà lo smaltimento del glucosio ossidativo di tutto il corpo insulino-mediato e gli indici funzionali mitocondriali. Calcolo della dimensione del campione: negli studi sull'esito della malattia critica a 6 mesi utilizzando i punteggi del sondaggio sulla salute in forma breve a 36 elementi (SF-36), la deviazione standard variava tra 10-13 punti. Per avere una potenza dell'80% per rilevare una differenza di 5 punti nel punteggio SF-36 tra controllo e intervento al livello di significatività p<0,05 nella popolazione con deviazione standard (SD) di 13, avremmo bisogno di 108 soggetti (54 in ciascuno braccio). Per consentire morti e abbandoni, il piano è di randomizzare 150 soggetti.

Randomizzazione. Non appena possibile, ma sempre entro 48 ore dal ricovero, i partecipanti verranno assegnati in modo casuale (1: 1) a ricevere cure standard o l'intervento utilizzando protocolli di randomizzazione fuori sede (www.randomization.com). La randomizzazione sarà stratificata in base alla presenza o assenza di sepsi e alla disponibilità di una biopsia al basale. L'assegnazione nascosta verrà eseguita utilizzando buste sigillate opache numerate in sequenza accessibili solo al personale di ricerca senza alcun coinvolgimento nel processo.

Una volta ottenuto il consenso/assenso e prima della randomizzazione; i partecipanti saranno indirizzati a un fisioterapista dello studio che somministrerà il test di base della massa muscolare/area della sezione trasversale (CSA) utilizzando l'ecografia diagnostica (US) e verranno prelevati campioni di sangue di base Entrambi i gruppi riceveranno la migliore assistenza medica e infermieristica abituale nel ICU, che include la sedazione quotidiana, se applicabile, e la gestione del delirio come di consueto nella pratica di routine. Anche la fisioterapia respiratoria verrà erogata senza alterazioni. Il braccio di cura standard di routine sarà sottoposto a mobilizzazione/riabilitazione fornita da personale non coinvolto nello studio in modo consueto e di routine. I dettagli del trattamento fisioterapico verranno registrati ma non protocollati nel braccio di cura standard. Gruppo di intervento Nel braccio di intervento, la riabilitazione precoce è protocollata in base alle condizioni dei pazienti e al grado di collaborazione e ci saranno criteri di sicurezza predefiniti, che sono conformi alle attuali raccomandazioni per la riabilitazione attiva di adulti ventilati in condizioni critiche. Mentre i criteri di sicurezza sono vincolanti per il fisioterapista dello studio, il protocollo riabilitativo non lo è e l'erogazione dell'esercizio fisico può essere modificata in base alle effettive condizioni del paziente. Tuttavia, qualsiasi alterazione e il motivo saranno registrati. L'intervento inizierà il prima possibile e sempre entro 48 h dal ricovero in terapia intensiva, proseguendo fino alla dimissione dalla terapia intensiva. Il ciclismo supino verrà consegnato come da protocollo su cicloergometro supino collegato a uno stimolatore neuromuscolare Gli elettrodi di superficie verranno applicati ai glutei, ai muscoli posteriori della coscia, ai quadricipiti e ai muscoli del polpaccio su entrambe le gambe. L'intensità della stimolazione muscolare sarà erogata a un livello in grado di causare contrazioni visibili (confermate dalla palpazione se incerta) in tutti i gruppi muscolari senza causare dolore o disagio eccessivo al partecipante, secondo un regime specificato da Parry, 2012. Una volta che il paziente è più vigile e in grado di partecipare, gli verrà fornito un incoraggiamento standardizzato per impegnarsi in terapia. Per aumentare il carico di lavoro dell'intervento, la resistenza verrà aumentata in modo incrementale e la cadenza di pedalata. Se un partecipante viene riammesso in terapia intensiva, l'intervento verrà riavviato.

Procedure di studio Le unità di terapia intensiva sono prive di supporti cartacei e completamente informatizzate, pertanto le funzioni vitali e altri parametri fisiologici vengono monitorati ei dati vengono regolarmente archiviati in database ospedalieri protetti tramite una rete dedicata protetta. Ciò include i dati sull'assunzione nutrizionale e sulla produzione urinaria. I campioni di urina saranno raccolti giornalmente, trattati con toluene e conservati in un congelatore per la successiva determinazione del contenuto di azoto e dei livelli di 3-metil istidina (per calcolare il tasso di catabolismo muscolare e il bilancio dell'azoto). Inoltre, tutti i pazienti dello studio saranno sottoposti a una valutazione da parte di un fisioterapista dello studio, che include una misurazione dell'area della sezione trasversale del muscolo retto su entrambe le gambe e ogni volta che il paziente riprende conoscenza, anche la potenza muscolare in base al punteggio del Medical Research Concil (MRC) (test standardizzato della potenza muscolare [0-5] su 12 gruppi muscolari su tutti e 4 gli arti, dando il punteggio 0-60 (60 suggerisce una normale potenza muscolare). Il sangue verrà prelevato, il plasma separato e congelato a -80 C per la successiva analisi delle citochine e dei livelli ormonali. Questa valutazione verrà ripetuta a intervalli di 7 giorni e alla dimissione dall'ICU. Alla dimissione dall'ICU, ai pazienti e ai parenti verrà chiesto di fornire i dettagli di contatto per il follow-up. Dopo 6 mesi, il paziente o la famiglia verranno contattati per un colloquio strutturato come richiesto per il questionario SF-36 e raccolti utilizzando la metodologia dell'Organizzazione di ricerca e sviluppo (RAND). Mentre i partecipanti e il fisioterapista di intervento non possono essere ciechi rispetto all'assegnazione del gruppo, il personale di ricerca che valuta l'esito proverrà da dipartimenti clinici separati e quindi rimarrà cieco rispetto all'assegnazione del trattamento.

Studi Complementari: Insulino-resistenza e funzione mitocondriale Questi studi saranno eseguiti in aggiunta ad altre procedure di studio in un sottogruppo di pazienti, che danno specifico consenso ad esso. La prima misurazione verrà eseguita al basale prima della randomizzazione, idealmente la mattina successiva dopo il ricovero. Seconda misurazione al giorno 7 di degenza in terapia intensiva, cioè dopo almeno 5 giorni di intervento. Biopsia muscolare. Verrà eseguito dal muscolo vasto laterale mediante la tecnica dell'agobiopsia. Il campione sarà separato in tre parti (50-100 mg ciascuna). Una parte verrà immediatamente congelata in azoto liquido per l'analisi del rapporto proteine/DNA e studi di espressione proteica. La seconda parte sarà congelata in isopentano raffreddato con azoto liquido per la tipizzazione delle fibre muscolari e l'analisi immunoistochimica. La terza parte messa in terreni di coltura su ghiaccio per la preparazione di omogenati e misurazione dell'attività citrato-sintasi, analisi spettrofotometrica dell'attività dei complessi respiratori I-IV e analisi western blot dei complessi respiratori. Negli omogenati muscolari freschi, i ricercatori utilizzeranno la respirometria ad alta risoluzione per determinare la funzione dei singoli complessi respiratori nel contesto citosolico e misurare gli indici metabolici funzionali di base. i ricercatori esamineranno specificamente il grado di disaccoppiamento mitocondriale, la capacità della catena respiratoria e la funzione dei singoli complessi, incluso lo shuttle glicerolo-3-fosfato. I campioni di muscoli congelati saranno conservati in surgelati per l'analisi del rapporto DNA/proteine, dell'acido ribonucleico messaggero (mRNA) e delle proteine ​​coinvolte nella regolazione della proteolisi, dell'ossidazione del substrato e delle vie anaboliche del muscolo scheletrico, nonché dell'immunoistochimica e della tipizzazione delle fibre muscolari. Inoltre, gli investigatori esamineranno il cambiamento di questi indici dopo sette giorni di malattia critica e l'influenza dell'intervento rispetto allo standard di cura. gli investigatori esamineranno la correlazione di questi parametri con la potenza muscolare (ad es. confrontare il profilo bioenergetico del muscolo scheletrico in coloro che sviluppano ICUAW e in coloro che non lo fanno) e l'insulino-resistenza. La sensibilità all'insulina e l'ossidazione del substrato saranno misurate dopo il digiuno notturno mediante clamp euglicemico iperinsulinemico.