Terapia ormonale con o senza radioterapia definitiva nel carcinoma prostatico metastatico

PARTE I

La terapia standard per gli uomini che presentano carcinoma prostatico metastatico è l'inizio della soppressione degli androgeni, mentre la radioterapia o la chirurgia sono attualmente utilizzate solo negli sforzi palliativi per alleviare i sintomi di sanguinamento, dolore o ostruzione. L'integrazione delle radiazioni alla prostata non è stata esplorata in modo prospettico nel contesto metastatico.

Sebbene non ci siano prove di studio sull'effetto della terapia locale sugli esiti nel carcinoma prostatico metastatico, ci sono dati che generano ipotesi che supportano questo concetto come una domanda appropriata a cui rispondere nel contesto di uno studio randomizzato. I dati prospettici mostrano risultati migliori per gli uomini con carcinoma prostatico localmente avanzato sottoposti a terapia multimodale con terapia di deprivazione androgenica (ADT) o radioterapia (RT) rispetto alla sola monoterapia sistemica. Continuando sullo spettro della malattia, dati recenti presentati all'incontro annuale della Società europea di oncologia medica 2014 hanno mostrato una migliore sopravvivenza libera da fallimento negli uomini con linfonodi clinicamente positivi che ricevevano una combinazione di ADT e RT rispetto alla sola ADT.

Diversi studi basati sulla popolazione hanno mostrato un miglioramento della sopravvivenza globale negli uomini con malattia metastatica sottoposti a terapia combinata locale e sistemica rispetto alla sola terapia sistemica standard.

Precedenti studi hanno dimostrato che l'evento iniziale in un sito metastatico non è l'arrivo di cellule tumorali, ma piuttosto il raggruppamento di cellule derivate dal midollo osseo. Queste cellule rendono il microambiente locale dell'organo secondario più ricettivo alla colonizzazione delle cellule tumorali e sono stimolate dai fattori endocrini rilasciati dal tumore primario. In base a ciò, il trattamento locale del tumore primitivo potrebbe ritardare la formazione e la crescita di metastasi a distanza; il carcinoma prostatico metastatico può rappresentare una popolazione eterogenea e l'impatto del trattamento locale sulla progressione della malattia sulla sopravvivenza potrebbe essere influenzato dalle caratteristiche del tumore primario.

Molti studi supportano l'importanza delle integrine nello sviluppo e nella progressione del cancro alla prostata promuovendo la proliferazione, l'invasione e le metastasi. Mirare a integrine specifiche e alla loro interazione con la matrice può fornire un modo per prevenire il cancro metastatico alla prostata ossea.

La serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) è un noto neurotrasmettitore che media un'ampia varietà di effetti fisiologici. Un aumento del numero di cellule neuroendocrine (NE) che rilasciano 5-HT è stato correlato con la progressione del tumore alla prostata. Tuttavia, non è particolarmente chiaro se il rilascio di 5-HT o il rilascio di 5-HT abbia un ruolo nella crescita delle cellule tumorali .

La serotonina è un noto mitogeno che media un'ampia varietà di effetti fisiologici attraverso più recettori, di cui il sottotipo di recettore 1 (5-HTR1) è stato identificato nelle linee cellulari del cancro alla prostata (PC). Recentemente, è stato scoperto che 5-HT mostra attività di promozione della crescita ed è funzionalmente correlato agli oncogeni .

Precedenti studi hanno dimostrato che la 5-HT ha stimolato la proliferazione delle cellule tumorali della prostata mediate dai recettori 5-HT 5-HTR1A e R1B e il sistema di secrezione delle cellule NE della prostata è in grado di sintetizzare la 5-HT e il metabolismo svolge un ruolo significativo nella generazione del tumore alla prostata e progressione. Questi risultati sono cruciali per lo sviluppo di potenziali farmaci per rallentare la progressione del tumore alla prostata.

SECONDA PARTE

Le alternanze genomiche che portano allo sviluppo di metastasi, resistenza al trattamento e progressione finale della malattia includono eventi mutazionali a più fasi sull'asse di segnalazione degli androgeni, nei geni oncosoppressori e oncogeni e infine difetti di riparazione del DNA che sono attualmente oggetto di intensi studi utilizzando grandi sforzi di collaborazione multinazionale (Robinson Cell 2015, PCF Stand up to Cancer West Coast Dream Team). Nonostante questo crescente corpo di dati sulla biologia alla base dei diversi fenotipi di carcinoma prostatico metastatico osservati in clinica, si sa poco su come la scoperta di specifici geni/percorsi coinvolti nel processo a più fasi della progressione della malattia influisca sulle decisioni cliniche, specialmente in contesti con risorse limitate. Inoltre, esiste una lacuna di conoscenze sull'impatto dell'ADT, che è il cardine del trattamento del carcinoma prostatico metastatico, sul panorama mutazionale nel contesto della malattia sensibile agli ormoni. Per i programmi che iniziano ad abbracciare il paradigma del trattamento personalizzato è essenziale ottenere informazioni su come integrare i dati genomici nella clinica e, ancor di più, verificare se il test genomico nel corso della malattia del paziente con carcinoma prostatico metastatico è fattibile.

L'obiettivo principale di questo studio PARTE II è valutare la fattibilità del test genomico nel gruppo pilota di cinque pazienti con carcinoma prostatico che sviluppano metastasi dall'ampio pool di pazienti con carcinoma prostatico seguiti in modo prospettico nella nostra clinica multidisciplinare. L'obiettivo secondario è determinare il livello di instabilità genomica e i principali eventi mutazionali nelle metastasi rispetto al tumore primario, con l'aggiunta di differenziare le prospettive genomiche delle metastasi prima e dopo l'insorgenza della malattia resistente alla castrazione.

(i) Obiettivi 1, 2, 3: valutare la fattibilità del test genomico nelle fasi critiche nella gestione del paziente con carcinoma prostatico metastatico e caratterizzare la firma genomica del carcinoma prostatico metastatico progressivo

In una coorte di partecipanti con cancro alla prostata seguita in modo prospettico, i partecipanti che svilupperanno la malattia metastatica saranno identificati e avvicinati per il test genomico prima dell'inizio dell'ADT. I ricercatori hanno in programma di caratterizzare la genomica del carcinoma prostatico metastatico utilizzando il sequenziamento dell'intero esoma per variazioni a singolo nucleotide (SNV), riarrangiamenti genici (GR) e varianti / alternanze del numero di copie (CNV). I partecipanti eleggibili sono coloro che sviluppano una malattia metastatica misurabile e biopsiabile (es. linfonodi o lesione ossea) che viene rilevata utilizzando i classici metodi di stadiazione radiologica (scintigrafia ossea, tomografia computerizzata) indipendentemente dal metodo di trattamento primario sottoposto (prostatectomia radicale o radioterapia). Il DNA verrà estratto dal tessuto archiviato (incluso in paraffina fissata in formalina - FFPE) per tutti i campioni biologici - sia nella lesione dominante nella prostatectomia radicale che nella biopsia e metastasi prostatiche diagnostiche, utilizzando il protocollo approvato per l'estrazione dell'acido nucleico. La disponibilità di campioni di prostatectomia radicale e metastasi più grandi consentirebbe quantità significative di tessuto per il sequenziamento iniziale dell'intero esoma (WES) del tumore primario e della metastasi (sequenziamento profondo 200 volte rispetto al sequenziamento del DNA del sangue normale 30 volte). Il piano è quello di ottenere tessuto dalla stessa metastasi anche dopo l'insorgenza della resistenza alla castrazione (se clinicamente disponibile). Verranno eseguite analisi bioinformatiche per ottenere un pannello di cambiamenti genomici che comprenda l'intero spettro della malattia. Gli investigatori confronteranno quindi tutti questi segnali clonali per determinare se questi cloni metastatici erano presenti nel tumore primario al momento della diagnosi iniziale, prima di qualsiasi trattamento e se i cloni resistenti al trattamento erano presenti precocemente, prima dell'inizio della terapia per la malattia metastatica. Questo testerà il concetto di selezione indotta dal trattamento (ADT) rispetto all'adattamento durante un corso di ADT e svilupperà nuove firme di SNV, CNV e GR all'interno di due livelli di metastasi che non sono stati ancora chiaramente definiti.

(ii) Obiettivo 4, 5: analisi comparativa tra il profilo del DNA del tumore primario e le metastasi, quindi questo progetto potrebbe aumentare la conoscenza delle firme sito-specifiche predittive di questo risultato in una popolazione altamente eterogenea di pazienti con cancro alla prostata.

Rilevanza traslazionale

I risultati generati dal lavoro proposto potrebbero essere rilevanti nella spinta verso terapie personalizzate nella gestione del paziente con cancro alla prostata. Attualmente non esiste un approccio personalizzato in quest'area poiché tutti i pazienti vengono trattati allo stesso modo indipendentemente dalla biologia sottostante della malattia. Nel caso esemplificativo del carcinoma prostatico metastatico in cui l'ADT è la modalità di trattamento primaria, esiste un potenziale di utilità clinica della firma genomica che predice il fallimento della terapia ormonale e fornisce informazioni sulle mutazioni guida della progressione della malattia, dal tumore primario alle metastasi. Infine, saranno raccolti dati rilevanti sulla fattibilità dei test genomici nella gestione multimodale dei pazienti con carcinoma prostatico metastatico per la prima volta in Croazia. C'è anche un punto di valutare l'utilità delle informazioni genetiche ottenute per l'uso presumibile di terapie mirate e per prendere decisioni terapeutiche nel contesto clinico del mondo reale in un paese di transizione dell'Europa orientale con un mercato farmaceutico emergente.