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Mirare alla sindrome di Cushing iatrogena con l'inibizione della 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (TICSI)

12 maggio 2021 aggiornato da: University of Oxford

Mirare alla sindrome di Cushing iatrogena con inibizione della 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (TICSI)

Attualmente, il 2-3% della popolazione del Regno Unito e degli Stati Uniti d'America riceve una terapia con glucocorticoidi. Gli effetti avversi significativi non sono limitati all'uso cronico; la somministrazione ricorrente di breve durata è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità. Le caratteristiche metaboliche avverse associate all'uso di glucocorticoidi comprendono l'obesità, la miopatia del muscolo scheletrico, l'ipertensione, l'insulino-resistenza e il diabete e sono collettivamente denominate "sindrome di Cushing iatrogena". L'efficacia della terapia con glucocorticoidi non è messa in dubbio, ma non esistono interventi per ridurne le conseguenze metaboliche. All'interno dei tessuti metabolici (fegato, muscolo scheletrico, adiposo), l'11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 1 (11β-HSD1) rigenera i glucocorticoidi attivi e quindi è in grado di controllare strettamente la disponibilità dei glucocorticoidi per attivare il recettore dei glucocorticoidi. Negli studi preclinici, i ricercatori hanno dimostrato che l'11β-HSD1 è fondamentale nella regolazione dello sviluppo delle caratteristiche avverse associate all'eccesso di glucocorticoidi circolanti, confermando le nostre osservazioni in un paziente con malattia di Cushing, che era protetto da un fenotipo classico a causa di un deficit funzionale nell'11β-HSD1.

Questo studio è la prima valutazione clinica dell'impatto dell'inibitore selettivo 11β-HSD1, AZD4017, in volontari sani che assumono glucocorticoidi esogeni (prednisolone). I ricercatori propongono che nei tessuti che esprimono alti livelli di 11β-HSD1, l'azione del prednisolone sarà amplificata, determinando effetti avversi all'interno di questi tessuti e hanno ipotizzato che l'AZD4017 negli esseri umani ridurrà le conseguenze metaboliche avverse della somministrazione di prednisolone senza compromettere la sua azione antinfiammatoria .

I nostri specifici obiettivi di ricerca sono:

  1. Dimostrare l'effetto benefico dell'inibitore selettivo 11β-HSD1, AZD4017, sul deterioramento indotto dal prednisolone nel fenotipo metabolico, incluso lo smaltimento del glucosio e i tassi di produzione endogena di glucosio.
  2. Determinare l'impatto dell'AZD4017 sulle azioni antinfiammatorie del prednisolone.
  3. Identificare i meccanismi tessuto-specifici (muscolo scheletrico, adiposo) alla base della risposta alla terapia con prednisolone somministrata in combinazione con AZD4017.

I ricercatori eseguiranno uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo per determinare se la co-somministrazione dell'inibitore selettivo 11β-HSD1, AZD4017, limita gli effetti avversi della somministrazione di glucocorticoidi esogeni a breve termine. 32 volontari maschi sani saranno sottoposti a indagini metaboliche dettagliate, comprese le pinze euglicemiche iperinsulinemiche a 2 fasi (con misurazioni isotopiche stabili del metabolismo lipidico e dei carboidrati), nonché la valutazione dell'assorbimento del glucosio dell'avambraccio del muscolo scheletrico. Tutti i volontari verranno quindi trattati con Prednisolone (20 mg al giorno) e randomizzati alla co-somministrazione di placebo o AZD4017. Dopo 1 settimana di terapia, tutte le indagini verranno ripetute. La nostra ipotesi è che gli effetti metabolici avversi del prednisolone saranno ridotti dalla co-somministrazione di AZD4017.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

32

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 16 anni a 58 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Maschio

Descrizione

Criterio di inclusione:

I seguenti criteri si applicano a entrambi i bracci e ogni volontario che ha una visita di screening di successo sarà randomizzato a uno dei bracci sopra definiti (vedere la sezione 6): Stimiamo che avremo bisogno di sottoporre a screening 40-50 pazienti per raggiungere il nostro reclutamento bersaglio.

  • Volontari maschi senza diabete (HbA1C < 48mmol/mol allo screening)
  • IMC 20-30 kg/m2
  • Età 18-60anni
  • Per gli individui identificati da Oxford Biobank - insulina a digiuno e/o glicemia e/o resistenza all'insulina misurata mediante valutazione del modello omeostatico (HOMA) - resistenza all'insulina nel 40°-60° percentile
  • PA <160/100 mmHg con terapia antipertensiva stabile per > 3 mesi
  • Terapia ipolipemizzante stabile per > 3 mesi
  • Nessuna controindicazione al trattamento con AZD4017 o prednisolone I partecipanti allo studio che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono essere sterilizzati chirurgicamente, praticando una vera astinenza (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Astinenza periodica, ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori, dichiarazione di astinenza per la durata di un periodo di prova e sospensione non sono metodi contraccettivi accettabili) o concordare, insieme ai propri partner, di utilizzare due forme di metodi contraccettivi altamente efficaci ( cioè. preservativo più un altro metodo altamente efficace definito di seguito), e non fare affidamento solo sui metodi di barriera e sullo spermicida, dal momento dello screening e per la durata dello studio. Per lo studio clinico proposto, tutti i soggetti dello studio saranno di sesso maschile.

Per i soggetti maschi dello studio il cui partner è in stato di gravidanza o il cui partner è una donna in età fertile (WOCBP) che ha stabilito e continua a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, oltre alle disposizioni di cui sopra, i maschi devono continuare a utilizzare un preservativo (in aggiunta al metodo altamente efficace) per 1 settimana dopo l'ultima dose del farmaco in studio (5 emivite di eliminazione del farmaco arrotondate a 1 settimana).

Per i soggetti maschi dello studio la cui partner non è incinta ma è un WOCBP che non è stabilito e continua a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, i maschi devono continuare a utilizzare un preservativo (oltre al metodo altamente efficace) per 3 settimane dopo il ultima dose del farmaco in studio (5 emivite di eliminazione del farmaco più 2 settimane).

Inoltre, i partecipanti maschi allo studio non devono donare sperma dal momento dello screening fino a 3 settimane dopo la dose finale del farmaco in studio (5 emivite di eliminazione del farmaco più 2 settimane).

Metodi contraccettivi altamente efficaci sono definiti come contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale o transdermica), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (sia orale [specificamente Cerazette™], iniettabile o impiantabile), dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale.

Consigliamo che gli atleti di élite competitivi non prendano parte allo studio in quanto vi è la possibilità che il prednisolone possa avere un impatto sulle loro prestazioni atletiche

Criteri di esclusione:

Il partecipante non può entrare nello studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

  • Età <18 o >60 anni
  • Indice di massa corporea <20 o >30 kg/m2
  • Una diagnosi di diabete (tipo 1 o tipo 2)
  • Un'emoglobina nel sangue <120mg/dL
  • Disturbi emorragici
  • Trattamento anticoagulante
  • Compromissione renale con velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min
  • Chimica epatica anormale con aspartato aminotransferasi, alanina transaminasi e/o gamma-glutamiltransferasi e/o bilirubina superiore al limite superiore del normale
  • Terapia con glucocorticoidi (inclusa inalazione, topica o orale) negli ultimi 6 mesi
  • Farmaci antinfiammatori concomitanti inclusi FANS, farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) / farmaci risparmiatori di steroidi (ad es. metotrexato, sulfasalazina, idrossiclorochina, azatioprina, leflunomide, farmaci biologici [anti-fattore di necrosi tumorale alfa, interleuchina-1ra]).
  • Qualsiasi condizione medica secondo l'opinione dello sperimentatore che potrebbe influire sulla sicurezza o sulla validità dei risultati: infezione recente (entro 2 settimane) o attiva, malattia epatica nota, malattia tiroidea nota, tumore maligno attivo, condizione infiammatoria esistente (ad es. artropatia infiammatoria, malattia infiammatoria intestinale, malattia autoimmune, malattia del tessuto connettivo)
  • Prove attuali di abuso di alcol o una storia significativa di abuso di alcol, come giudicato dall'investigatore.
  • Controindicazione a uno qualsiasi dei trattamenti in studio o ipersensibilità nota o sospetta al prodotto sperimentale, composti della stessa classe, altri trattamenti in studio o eventuali eccipienti.
  • Riluttanza o impossibilità a fornire il consenso informato.
  • Partecipazione a un'altra sperimentazione/studio di un medicinale sperimentale negli ultimi 6 mesi

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Comparatore attivo: Attivo
Prednisolone 20 mg una volta al giorno e AZD4017 400 mg due volte al giorno per 7 giorni.
Droga: AZD4017 e prednisolone
Il farmaco AZD4017 verrà somministrato insieme a prednisolone 20 mg al giorno per 7 giorni per confrontare i suoi effetti sui tessuti metabolici rispetto al braccio placebo in cui i partecipanti assumeranno placebo e prednisolone 20 mg al giorno per 7 giorni.
Altri nomi:
  • Inibitore della 11 beta-idrossisteroide deidrogenasi
Comparatore placebo: Placebo compressa orale
Prednisolone 20 mg una volta al giorno e placebo due volte al giorno per 7 giorni.
Droga: Compressa orale Placebo e prednisolone
Placebo La compressa orale verrà somministrata insieme a prednisolone 20 mg al giorno per 7 giorni per confrontare gli effetti sui tessuti metabolici di AZD4017 e prednisolone 20 mg al giorno rispetto al braccio placebo.
Altri nomi:
  • Placebo

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamenti negli effetti collaterali dannosi del prednisolone da parte di AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Valutare se AZD4017 può limitare l'effetto dannoso del prednisolone (20 mg) sullo smaltimento del glucosio. Ciò sarà ottenuto misurando lo smaltimento del glucosio durante un clamp euglicemico iperinsulinemico.
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamenti nella sensibilità epatica all'insulina da parte di AZD4017 quando somministrato con prednisolone (20 mg) rispetto al prednisolone (20 mg) somministrato da solo.
Lasso di tempo: 2 anni
Misurazione della velocità di produzione endogena di glucosio durante un clamp euglicemico iperinsulinemico.
2 anni
Variazioni della pressione sanguigna associate alla somministrazione di prednisolone e AZD4017
Lasso di tempo: 2 anni
Ai partecipanti verranno effettuate misurazioni ambulatoriali della pressione sanguigna 24 ore su 24.
2 anni
Cambiamenti nel profilo di espressione genica del tessuto adiposo associati alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
I cambiamenti di espressione genica saranno misurati da biopsie di tessuto adiposo.
2 anni
Variazione dell'ossidazione dell'intero corpo associata alla somministrazione di prednisolone e AZD4017
Lasso di tempo: 2 anni
Misurazione dell'incorporazione del carbonio-13 nell'anidride carbonica espirata mediante spettrometria di massa del rapporto isotopico di combustione mediante gascromatografia.
2 anni
Cambiamenti nel profilo di espressione genica del muscolo scheletrico associati alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Cambiamenti di espressione genica misurati nelle biopsie del muscolo scheletrico.
2 anni
Cambiamenti nelle citochine infiammatorie circolanti e nella risposta infiammatoria nelle cellule infiammatorie circolanti associate alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Misurazione delle citochine infiammatorie, isolamento delle cellule mononucleate del sangue periferico e definizione della loro risposta allo stress infiammatorio.
2 anni
Cambiamenti nel turnover osseo associati alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Misurazione dei marcatori sierici e urinari del turnover osseo, inclusi N-telopeptide reticolato con collagene di tipo I e osteocalcina
2 anni
Cambiamenti nella composizione corporea (massa magra e grassa totale e regionale) associati alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Misurazione della massa magra e grassa totale e regionale su scansione assorbimetrica a raggi X a doppia energia.
2 anni
Cambiamenti nel profilo del metabolita steroideo urinario associati alla somministrazione di prednisolone e AZD4017.
Lasso di tempo: 2 anni
Metaboliti steroidei misurati mediante gascromatografia, spettrometria di massa in un campione di urina durante la notte.
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University of Oxford

Collaboratori

AstraZeneca

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

25 maggio 2017

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

1 agosto 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

17 marzo 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

7 aprile 2017

Primo Inserito (Effettivo)

13 aprile 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 maggio 2021

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 maggio 2021

Ultimo verificato

1 marzo 2021

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 212634

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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