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ENDURE - Efficacia e sicurezza di AOP2014 con pazienti con LMC in remissione (ENDURE-CML-IX)

30 marzo 2023 aggiornato da: Kerstin Balthasar, Philipps University Marburg Medical Center

Efficacia e sicurezza dell'interferone peghilato prolina alfa 2b (AOP2014) nel mantenimento delle remissioni molecolari profonde nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) che interrompono la terapia con inibitori della chinasi ABL - uno studio multicentrico randomizzato di fase III con follow-up post-studio

Uno studio di fase III randomizzato, in aperto, valutatore in cieco, multicentrico, controllato per valutare l'efficacia di AOP2014 somministrato bisettimanalmente per via sottocutanea (s.c.) nella prevenzione della recidiva molecolare (perdita di MMR) nei pazienti con LMC, che interrompono l'inibitore della tirosin-chinasi ABL terapia (TKI) in remissione molecolare profonda di MR4 o superiore (MR4.5 o MR5).

Panoramica dello studio

Descrizione dettagliata

Quattro ipotesi sono testate in ordine gerarchico. Per evitare l'inflazione dell'errore di tipo 1 (falso rifiuto di un'ipotesi nulla), ulteriori test di conferma devono essere interrotti non appena un'ipotesi nulla non può essere rifiutata.

Tutte e quattro le ipotesi sono testate al livello di significatività 0,05. L'ipotesi nulla 1 è l'endpoint primario e indaga la sopravvivenza libera da recidiva molecolare come variabile tempo all'evento; i due bracci vengono confrontati con il log-rank test. Le ipotesi nulle 2, 3 e 4 riguardano rispettivamente le probabilità di sopravvivenza libera da recidiva molecolare 7, 13 e 25 mesi dopo la randomizzazione; i bracci A e B vengono confrontati con il test del chi-quadrato non corretto.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

214

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

      • Bordeaux, Francia, 33076
        • Institut Bergonié
      • Lyon, Francia, 69373
        • Centre Léon Berard
      • Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
        • CHRU de Nancy - Hopitaux de Brabois
      • Aachen, Germania, 52074
        • 03 Universitätsklinikum Aachen, Hämatologie/Onkologie
      • Aschaffenburg, Germania, 63739
        • 18 Studienzentrum Aschaffenburg
      • Berlin, Germania, 13353
        • 06 Universitätsmedizin Berlin Charite- Campus Virchow Klinikum, Klinik für Hämatologie und Onkologie
      • Bonn, Germania, 53105
        • 19 Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik III
      • Bremen, Germania, 28177
        • 16 Klinikum Bremen Mitte, Medizinische Klinik I
      • Dresden, Germania, 01307
        • 22 BAG / Onkologische Gemeinschaftspraxis
      • Dusseldorf, Germania, 40225
        • 05 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
      • Erlangen, Germania, 91054
        • 07 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5
      • Essen, Germania, 45147
        • 20 Universitätsklinikum Essen, Klinik für Hämatologie
      • Frankfurt a. Main, Germania, 60590
        • 17 Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
      • Hamburg, Germania, 20246
        • 21 Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT
      • Hamm, Germania, 59063
        • 23 Evangelische Krankenhaus Hamm gGmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
      • Jena, Germania, 07740
        • 02 Universitätsklinikum Jena, linik für Innere Medizin II Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
      • Koblenz, Germania, 56068
        • 24 Institut für Versorgungsforschung in der Onkologie GbR
      • Leipzig, Germania, 04103
        • 13 Universitätsklinikum Leipzig, Abteilung für Hämatologie u. Internistische Onkologie
      • Mainz, Germania, 55131
        • 14 Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
      • Mannheim, Germania, 68169
        • 04 Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
      • Marburg, Germania, 35043
        • 01 Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
      • Muenster, Germania, 48149
        • 08 Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik, Innere Medizin A
      • Munich, Germania, 81675
        • 10 Technische Universität München (TUM) Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik und Poliklinik
      • Tübingen, Germania, 72076
        • 09 Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik
      • Ulm, Germania, 89081
        • 12 Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III
      • Würzburg, Germania, 97080
        • 15 Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Modulo di consenso informato scritto firmato.
  2. Capacità e disponibilità a rispettare le procedure dello studio e capacità di autosomministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  3. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
  4. Almeno tre anni di terapia TKI.
  5. Pazienti con LMC in fase cronica positivi per BCR-ABL con un livello di trascrizione secondo la scala internazionale (IS) di almeno MR4, o migliore (MR4.5, MR5). MR4 è definito come (i) malattia rilevabile ≤0,01% BCR-ABL IS o (ii) malattia non rilevabile nel cDNA con trascritti ≥10.000 ABL o ≥24.000 GUS per almeno un anno. Devono esserci almeno tre risultati PCR consecutivi con MR4 o superiore nell'ultimo anno (+ mesi) prima dell'ingresso nello studio. L'ultima di queste PCR deve essere una misurazione MR4 di conferma prima della randomizzazione da parte dei laboratori di riferimento per lo studio certificati EUTOS per PCR (mRNA BCR-ABL). Nessun risultato PCR nell'ultimo anno prima della randomizzazione può essere peggiore di MR4. Se l'ultima PCR non è stata eseguita entro due mesi dal basale (giorno 0) in un laboratorio di riferimento dello studio certificato EUTOS; il campione di PCR deve essere inviato a un laboratorio di riferimento dello studio certificato EUTOS durante lo screening.
  6. I pazienti che non sono riusciti a interrompere il TKI in un precedente tentativo di interruzione sono idonei per questo protocollo, se soddisfano il criterio 5 dopo il ritrattamento con TKI. Un precedente fallimento dell'interruzione del TKI deve essere specificamente indicato al momento dell'inclusione e documentato.
  7. Adeguata funzione degli organi:

    in particolare bilirubina totale, lattato deidrogenasi [LDH], aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] e parametri della coagulazione ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN)

  8. Parametri ematologici adeguati:

    conta piastrinica ≥ 100 × 1000000000/L; conta leucocitaria ≥ 2,5 × 1000000000/L; linfociti ≥ 1,0 × 1000000000/L; emoglobina ≥ 9,0 g/dL o 5,59 mmol/L.

  9. Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di mantenere metodi contraccettivi altamente efficaci praticando l'astinenza o utilizzando almeno due metodi di controllo delle nascite dalla data del consenso fino alla fine dello studio. Se non è possibile praticare l'astinenza, deve essere utilizzata una combinazione di contraccettivi ormonali (orali, iniettabili o impianti) e un metodo di barriera (preservativo, diaframma con agente spermicida vaginale). I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante la partecipazione allo studio.
  10. Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile.
  11. Deve essere nota la data della diagnosi di LMC confermata dalla PCR di laboratorio.

Criteri di esclusione:

  1. Varianti rare di BCR-ABL non quantificabili mediante RT-PCR secondo la scala internazionale (IS).
  2. Malattie autoimmuni attuali o precedenti che richiedono un trattamento.
  3. Trattamento immunosoppressivo di qualsiasi tipo; destinatari del trapianto
  4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
  5. Precedente terapia con IFN pegilato. Precedente trattamento IFN convenzionale a basso dosaggio con ≤ 3 x 3 Mio I.E. / settimana per meno di 1 anno è accettabile.
  6. Storia di resistenza ai TKI negli ultimi 4 anni di terapia con TKI.
  7. Storia di fase accelerata o crisi esplosiva.
  8. Ipersensibilità/allergia al principio attivo o agli eccipienti della formulazione.
  9. Grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata.
  10. Malattia renale allo stadio terminale (GFR
  11. Malattia della tiroide che non può essere controllata dalla terapia convenzionale.
  12. Diabete mellito non controllato
  13. Epilessia o altri disturbi del sistema nervoso centrale.
  14. - Storia di grave malattia cardiaca inclusa malattia cardiaca instabile o incontrollata nei 6 mesi precedenti.
  15. Ipertensione incontrollata
  16. Qualsiasi storia di retinopatia, ad es. distacco di retina, degenerazione o eventi tromboembolici.
  17. Malattie o condizioni concomitanti clinicamente significative che, a parere dello sperimentatore, porterebbero a un rischio inaccettabile per il paziente di partecipare allo studio (fare riferimento anche all'attuale Brochure dello sperimentatore).
  18. Altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma superficiale della vescica adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o altri tumori per i quali il paziente è libero da malattia da più di 3 anni.
  19. Infezioni attive o non controllate al momento della randomizzazione.
  20. Donne incinte e/o che allattano.
  21. Uso di terapia antibiotica nelle ultime 2 settimane prima della randomizzazione
  22. Uso concomitante di terapia a bersaglio molecolare.
  23. Sieropositività HIV testata o infezione da epatite B o C attiva testata.
  24. Partecipazione a un altro studio clinico con altri farmaci sperimentali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
  25. Vaccinazione entro 1 mese prima della randomizzazione.
  26. Qualsiasi condizione medica, mentale, psicologica o psichiatrica (in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio) che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe al paziente di completare lo studio o di conformarsi alle procedure dello studio.
  27. Abuso di droghe e/o alcol.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Prevenzione
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: braccio investigativo A
Ci sarà un trattamento sovrapposto con AOP2014 e TKI per un mese. Dopo un mese, la terapia TKI verrà interrotta e il paziente riceverà solo il trattamento AOP2014 per i successivi 14 mesi.
AOP2014 come penna preriempita per autoiniezione per iniezione sottocutanea, contenente 250 µg di AOP2014/0,5 ml. La soluzione contiene anche ingredienti inattivi (cloruro di sodio, polisorbato 80, alcool benzilico, acetato di sodio e acido acetico). La soluzione è da incolore a giallo chiaro.
Altro: braccio di sorveglianza B
Questo è uno studio in aperto con un gruppo di "sorveglianza" come braccio di confronto. Analogamente al braccio A, il paziente interromperà la terapia con TKI un mese dopo la randomizzazione. Da quel momento in poi il paziente non riceverà più alcun trattamento per la LMC.
Per i pazienti randomizzati in questo braccio di trattamento, interrompere il trattamento standard e sarà solo sotto osservazione.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
mRFS
Lasso di tempo: Randomizzazione fino al momento della ricaduta
L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da recidiva molecolare (mRFS). La recidiva è definita come la perdita della remissione molecolare maggiore, MMR, che è qualsiasi aumento del rapporto BCR-ABL a > 0,1% secondo la scala internazionale (IS). Il tempo alla ricaduta è definito come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta del rapporto BCR-ABL a > 0,1% secondo la scala internazionale (IS). Il tempo alla ricaduta è definito come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta.
Randomizzazione fino al momento della ricaduta

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
RFS 7
Lasso di tempo: 7 mesi dopo la randomizzazione
L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da recidiva molecolare, RFS 7 mesi dopo
7 mesi dopo la randomizzazione
mRFS 13
Lasso di tempo: 13 mesi dopo la randomizzazione
La sopravvivenza libera da recidiva, RFS 13 mesi dopo la randomizzazione
13 mesi dopo la randomizzazione
mRFS 25
Lasso di tempo: 25 mesi dopo la randomizzazione
La sopravvivenza libera da recidiva, RFS 25 mesi dopo la randomizzazione
25 mesi dopo la randomizzazione
Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato da CTCAE v4.03
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 15 (Braccio B) o Mese 16 (visita di sicurezza aggiuntiva un mese dopo l'ultima domanda per il Braccio A)
Eventi avversi, eventi avversi gravi (AE, SAE)• Sicurezza, tollerabilità e tossicità in base all'incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi
Giorno 0 - Mese 15 (Braccio B) o Mese 16 (visita di sicurezza aggiuntiva un mese dopo l'ultima domanda per il Braccio A)
Qualità della vita misurata da EORTC QLQ-C30
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25
La valutazione della QoL in questo studio è pianificata per ottenere informazioni sulla QoL dei pazienti con LMC in condizioni di arresto. I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e con la QoL della popolazione normale.
Giorno 0 - Mese 25
Qualità della vita misurata da EORTC-QLQ-CML24
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25
La valutazione della QoL in questo studio è pianificata per ottenere informazioni sulla QoL dei pazienti con LMC in condizioni di arresto. I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e con la QoL della popolazione normale. Inoltre, i risultati del modulo CML24 dovrebbero essere condivisi con il gruppo EORTC per completare la validazione di questo questionario
Giorno 0 - Mese 25
OS (sopravvivenza globale)
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa.
Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Cinetica del livello di trascrizione BCR-ABL nel tempo dopo l'arresto del TKI
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Cinetica del livello di trascrizione BCR-ABL nel tempo dopo l'arresto del TKI
Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: rilevamento dei parametri ematici 95 CD86+pDC come predittore di mRFS
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: esplorare il valore di 95 linfociti CD86+pDC/105 al basale nella previsione del rischio di recidiva molecolare (perdita di MMR)
Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: esplorare i biomarcatori immunologici e genetici e identificare i predittori
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: esplorare i biomarcatori immunologici e genetici per studiare la biologia del TFR e identificare i predittori della risposta IFN (ad es. sequenziamento dell'mRNA di sangue intero o sottopopolazioni di leucociti, misurazioni di PD-L1-, PD1-, CD62L- mediante FACS su sottoinsiemi di sangue periferico, T- misure dei marcatori di attivazione e di esaurimento cellulare, valutazione PR1-CTL e citochine). Valutazione di citochine/chemochine (cioè IL-6, IFN-α, IL 10 e altre).
Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: valutazione di citochine/chemochine
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
Per la Germania: valutazione di citochine/chemochine (ovvero IL-6, IFN-α, IL 10 e altre)
Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Investigatori

  • Direttore dello studio: Andreas Burchert, Prof. Dr., Philipps University Marburg Medical Center
  • Investigatore principale: Franck E Nicoloni, MD, PhD, Centre Léon Bérard Lyon

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

4 maggio 2017

Completamento primario (Effettivo)

26 gennaio 2022

Completamento dello studio (Effettivo)

12 dicembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

8 marzo 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

12 aprile 2017

Primo Inserito (Effettivo)

18 aprile 2017

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

31 marzo 2023

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

30 marzo 2023

Ultimo verificato

1 marzo 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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Prove cliniche su AOP2014 / Pegylated-Proline-interferone alfa-2b

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