- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03117816
ENDURE - Efficacia e sicurezza di AOP2014 con pazienti con LMC in remissione (ENDURE-CML-IX)
Efficacia e sicurezza dell'interferone peghilato prolina alfa 2b (AOP2014) nel mantenimento delle remissioni molecolari profonde nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) che interrompono la terapia con inibitori della chinasi ABL - uno studio multicentrico randomizzato di fase III con follow-up post-studio
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Quattro ipotesi sono testate in ordine gerarchico. Per evitare l'inflazione dell'errore di tipo 1 (falso rifiuto di un'ipotesi nulla), ulteriori test di conferma devono essere interrotti non appena un'ipotesi nulla non può essere rifiutata.
Tutte e quattro le ipotesi sono testate al livello di significatività 0,05. L'ipotesi nulla 1 è l'endpoint primario e indaga la sopravvivenza libera da recidiva molecolare come variabile tempo all'evento; i due bracci vengono confrontati con il log-rank test. Le ipotesi nulle 2, 3 e 4 riguardano rispettivamente le probabilità di sopravvivenza libera da recidiva molecolare 7, 13 e 25 mesi dopo la randomizzazione; i bracci A e B vengono confrontati con il test del chi-quadrato non corretto.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bordeaux, Francia, 33076
- Institut Bergonié
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Lyon, Francia, 69373
- Centre Léon Berard
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Vandœuvre-lès-Nancy, Francia, 54500
- CHRU de Nancy - Hopitaux de Brabois
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Aachen, Germania, 52074
- 03 Universitätsklinikum Aachen, Hämatologie/Onkologie
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Aschaffenburg, Germania, 63739
- 18 Studienzentrum Aschaffenburg
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Berlin, Germania, 13353
- 06 Universitätsmedizin Berlin Charite- Campus Virchow Klinikum, Klinik für Hämatologie und Onkologie
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Bonn, Germania, 53105
- 19 Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Bremen, Germania, 28177
- 16 Klinikum Bremen Mitte, Medizinische Klinik I
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Dresden, Germania, 01307
- 22 BAG / Onkologische Gemeinschaftspraxis
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Dusseldorf, Germania, 40225
- 05 Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
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Erlangen, Germania, 91054
- 07 Universitätsklinikum Erlangen, Medizinische Klinik 5
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Essen, Germania, 45147
- 20 Universitätsklinikum Essen, Klinik für Hämatologie
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Frankfurt a. Main, Germania, 60590
- 17 Klinikum der Goethe Universität, Medizinische Klinik II
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Hamburg, Germania, 20246
- 21 Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf, Klinik für Onkologie, Hämatologie und KMT
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Hamm, Germania, 59063
- 23 Evangelische Krankenhaus Hamm gGmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
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Jena, Germania, 07740
- 02 Universitätsklinikum Jena, linik für Innere Medizin II Abt. für Hämatologie und Internistische Onkologie
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Koblenz, Germania, 56068
- 24 Institut für Versorgungsforschung in der Onkologie GbR
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Leipzig, Germania, 04103
- 13 Universitätsklinikum Leipzig, Abteilung für Hämatologie u. Internistische Onkologie
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Mainz, Germania, 55131
- 14 Johannes-Gutenberg-Universität III. Medizinische Klinik
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Mannheim, Germania, 68169
- 04 Universitätsmedizin Mannheim, III. Medizinische Klinik
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Marburg, Germania, 35043
- 01 Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie
-
Muenster, Germania, 48149
- 08 Universitätsklinikum Münster, Medizinische Klinik, Innere Medizin A
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Munich, Germania, 81675
- 10 Technische Universität München (TUM) Klinikum rechts der Isar, III. Medizinische Klinik und Poliklinik
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Tübingen, Germania, 72076
- 09 Universitätsklinikum Tübingen, Medizinische Klinik
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Ulm, Germania, 89081
- 12 Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III
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Würzburg, Germania, 97080
- 15 Universitätsklinikum Würzburg, Zentrum für Innere Medizin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Modulo di consenso informato scritto firmato.
- Capacità e disponibilità a rispettare le procedure dello studio e capacità di autosomministrazione del farmaco oggetto dello studio.
- Maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
- Almeno tre anni di terapia TKI.
- Pazienti con LMC in fase cronica positivi per BCR-ABL con un livello di trascrizione secondo la scala internazionale (IS) di almeno MR4, o migliore (MR4.5, MR5). MR4 è definito come (i) malattia rilevabile ≤0,01% BCR-ABL IS o (ii) malattia non rilevabile nel cDNA con trascritti ≥10.000 ABL o ≥24.000 GUS per almeno un anno. Devono esserci almeno tre risultati PCR consecutivi con MR4 o superiore nell'ultimo anno (+ mesi) prima dell'ingresso nello studio. L'ultima di queste PCR deve essere una misurazione MR4 di conferma prima della randomizzazione da parte dei laboratori di riferimento per lo studio certificati EUTOS per PCR (mRNA BCR-ABL). Nessun risultato PCR nell'ultimo anno prima della randomizzazione può essere peggiore di MR4. Se l'ultima PCR non è stata eseguita entro due mesi dal basale (giorno 0) in un laboratorio di riferimento dello studio certificato EUTOS; il campione di PCR deve essere inviato a un laboratorio di riferimento dello studio certificato EUTOS durante lo screening.
- I pazienti che non sono riusciti a interrompere il TKI in un precedente tentativo di interruzione sono idonei per questo protocollo, se soddisfano il criterio 5 dopo il ritrattamento con TKI. Un precedente fallimento dell'interruzione del TKI deve essere specificamente indicato al momento dell'inclusione e documentato.
Adeguata funzione degli organi:
in particolare bilirubina totale, lattato deidrogenasi [LDH], aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT] e parametri della coagulazione ≤ 2 × limite superiore della norma (ULN)
Parametri ematologici adeguati:
conta piastrinica ≥ 100 × 1000000000/L; conta leucocitaria ≥ 2,5 × 1000000000/L; linfociti ≥ 1,0 × 1000000000/L; emoglobina ≥ 9,0 g/dL o 5,59 mmol/L.
- Le pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di mantenere metodi contraccettivi altamente efficaci praticando l'astinenza o utilizzando almeno due metodi di controllo delle nascite dalla data del consenso fino alla fine dello studio. Se non è possibile praticare l'astinenza, deve essere utilizzata una combinazione di contraccettivi ormonali (orali, iniettabili o impianti) e un metodo di barriera (preservativo, diaframma con agente spermicida vaginale). I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante la partecipazione allo studio.
- Test di gravidanza su siero negativo nelle donne in età fertile.
- Deve essere nota la data della diagnosi di LMC confermata dalla PCR di laboratorio.
Criteri di esclusione:
- Varianti rare di BCR-ABL non quantificabili mediante RT-PCR secondo la scala internazionale (IS).
- Malattie autoimmuni attuali o precedenti che richiedono un trattamento.
- Trattamento immunosoppressivo di qualsiasi tipo; destinatari del trapianto
- Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
- Precedente terapia con IFN pegilato. Precedente trattamento IFN convenzionale a basso dosaggio con ≤ 3 x 3 Mio I.E. / settimana per meno di 1 anno è accettabile.
- Storia di resistenza ai TKI negli ultimi 4 anni di terapia con TKI.
- Storia di fase accelerata o crisi esplosiva.
- Ipersensibilità/allergia al principio attivo o agli eccipienti della formulazione.
- Grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata.
- Malattia renale allo stadio terminale (GFR
- Malattia della tiroide che non può essere controllata dalla terapia convenzionale.
- Diabete mellito non controllato
- Epilessia o altri disturbi del sistema nervoso centrale.
- - Storia di grave malattia cardiaca inclusa malattia cardiaca instabile o incontrollata nei 6 mesi precedenti.
- Ipertensione incontrollata
- Qualsiasi storia di retinopatia, ad es. distacco di retina, degenerazione o eventi tromboembolici.
- Malattie o condizioni concomitanti clinicamente significative che, a parere dello sperimentatore, porterebbero a un rischio inaccettabile per il paziente di partecipare allo studio (fare riferimento anche all'attuale Brochure dello sperimentatore).
- Altri tumori maligni, ad eccezione del carcinoma superficiale della vescica adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o squamose della pelle o altri tumori per i quali il paziente è libero da malattia da più di 3 anni.
- Infezioni attive o non controllate al momento della randomizzazione.
- Donne incinte e/o che allattano.
- Uso di terapia antibiotica nelle ultime 2 settimane prima della randomizzazione
- Uso concomitante di terapia a bersaglio molecolare.
- Sieropositività HIV testata o infezione da epatite B o C attiva testata.
- Partecipazione a un altro studio clinico con altri farmaci sperimentali entro 14 giorni prima della randomizzazione.
- Vaccinazione entro 1 mese prima della randomizzazione.
- Qualsiasi condizione medica, mentale, psicologica o psichiatrica (in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio) che, a parere dello sperimentatore, non consentirebbe al paziente di completare lo studio o di conformarsi alle procedure dello studio.
- Abuso di droghe e/o alcol.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Prevenzione
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: braccio investigativo A
Ci sarà un trattamento sovrapposto con AOP2014 e TKI per un mese.
Dopo un mese, la terapia TKI verrà interrotta e il paziente riceverà solo il trattamento AOP2014 per i successivi 14 mesi.
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AOP2014 come penna preriempita per autoiniezione per iniezione sottocutanea, contenente 250 µg di AOP2014/0,5 ml.
La soluzione contiene anche ingredienti inattivi (cloruro di sodio, polisorbato 80, alcool benzilico, acetato di sodio e acido acetico).
La soluzione è da incolore a giallo chiaro.
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Altro: braccio di sorveglianza B
Questo è uno studio in aperto con un gruppo di "sorveglianza" come braccio di confronto.
Analogamente al braccio A, il paziente interromperà la terapia con TKI un mese dopo la randomizzazione.
Da quel momento in poi il paziente non riceverà più alcun trattamento per la LMC.
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Per i pazienti randomizzati in questo braccio di trattamento, interrompere il trattamento standard e sarà solo sotto osservazione.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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mRFS
Lasso di tempo: Randomizzazione fino al momento della ricaduta
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L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da recidiva molecolare (mRFS).
La recidiva è definita come la perdita della remissione molecolare maggiore, MMR, che è qualsiasi aumento del rapporto BCR-ABL a > 0,1% secondo la scala internazionale (IS).
Il tempo alla ricaduta è definito come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta del rapporto BCR-ABL a > 0,1% secondo la scala internazionale (IS).
Il tempo alla ricaduta è definito come il tempo dalla randomizzazione alla ricaduta.
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Randomizzazione fino al momento della ricaduta
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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RFS 7
Lasso di tempo: 7 mesi dopo la randomizzazione
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L'endpoint primario di efficacia è la sopravvivenza libera da recidiva molecolare, RFS 7 mesi dopo
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7 mesi dopo la randomizzazione
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mRFS 13
Lasso di tempo: 13 mesi dopo la randomizzazione
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La sopravvivenza libera da recidiva, RFS 13 mesi dopo la randomizzazione
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13 mesi dopo la randomizzazione
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mRFS 25
Lasso di tempo: 25 mesi dopo la randomizzazione
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La sopravvivenza libera da recidiva, RFS 25 mesi dopo la randomizzazione
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25 mesi dopo la randomizzazione
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Numero di partecipanti con eventi avversi correlati al trattamento come valutato da CTCAE v4.03
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 15 (Braccio B) o Mese 16 (visita di sicurezza aggiuntiva un mese dopo l'ultima domanda per il Braccio A)
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Eventi avversi, eventi avversi gravi (AE, SAE)• Sicurezza, tollerabilità e tossicità in base all'incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi
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Giorno 0 - Mese 15 (Braccio B) o Mese 16 (visita di sicurezza aggiuntiva un mese dopo l'ultima domanda per il Braccio A)
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Qualità della vita misurata da EORTC QLQ-C30
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25
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La valutazione della QoL in questo studio è pianificata per ottenere informazioni sulla QoL dei pazienti con LMC in condizioni di arresto.
I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e con la QoL della popolazione normale.
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Giorno 0 - Mese 25
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Qualità della vita misurata da EORTC-QLQ-CML24
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25
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La valutazione della QoL in questo studio è pianificata per ottenere informazioni sulla QoL dei pazienti con LMC in condizioni di arresto.
I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e con la QoL della popolazione normale.
Inoltre, i risultati del modulo CML24 dovrebbero essere condivisi con il gruppo EORTC per completare la validazione di questo questionario
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Giorno 0 - Mese 25
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OS (sopravvivenza globale)
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa.
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Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Cinetica del livello di trascrizione BCR-ABL nel tempo dopo l'arresto del TKI
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Cinetica del livello di trascrizione BCR-ABL nel tempo dopo l'arresto del TKI
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Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: rilevamento dei parametri ematici 95 CD86+pDC come predittore di mRFS
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: esplorare il valore di 95 linfociti CD86+pDC/105 al basale nella previsione del rischio di recidiva molecolare (perdita di MMR)
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Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: esplorare i biomarcatori immunologici e genetici e identificare i predittori
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: esplorare i biomarcatori immunologici e genetici per studiare la biologia del TFR e identificare i predittori della risposta IFN (ad es. sequenziamento dell'mRNA di sangue intero o sottopopolazioni di leucociti, misurazioni di PD-L1-, PD1-, CD62L- mediante FACS su sottoinsiemi di sangue periferico, T- misure dei marcatori di attivazione e di esaurimento cellulare, valutazione PR1-CTL e citochine).
Valutazione di citochine/chemochine (cioè IL-6, IFN-α, IL 10 e altre).
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Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: valutazione di citochine/chemochine
Lasso di tempo: Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Per la Germania: valutazione di citochine/chemochine (ovvero IL-6, IFN-α, IL 10 e altre)
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Giorno 0 - Mese 25 (più follow-up annuale post studio Mesi 36,48,60)
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Direttore dello studio: Andreas Burchert, Prof. Dr., Philipps University Marburg Medical Center
- Investigatore principale: Franck E Nicoloni, MD, PhD, Centre Léon Bérard Lyon
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Francais des Leucemies Myeloides Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19.
- Kantarjian HM, O'Brien S, Cortes JE, Shan J, Giles FJ, Rios MB, Faderl SH, Wierda WG, Ferrajoli A, Verstovsek S, Keating MJ, Freireich EJ, Talpaz M. Complete cytogenetic and molecular responses to interferon-alpha-based therapy for chronic myelogenous leukemia are associated with excellent long-term prognosis. Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1033-41. doi: 10.1002/cncr.11223.
- Preudhomme C, Guilhot J, Nicolini FE, Guerci-Bresler A, Rigal-Huguet F, Maloisel F, Coiteux V, Gardembas M, Berthou C, Vekhoff A, Rea D, Jourdan E, Allard C, Delmer A, Rousselot P, Legros L, Berger M, Corm S, Etienne G, Roche-Lestienne C, Eclache V, Mahon FX, Guilhot F; SPIRIT Investigators; France Intergroupe des Leucemies Myeloides Chroniques (Fi-LMC). Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2511-21. doi: 10.1056/NEJMoa1004095.
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- Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley JF, Cervantes F, Clark RE, Cortes JE, Guilhot F, Hjorth-Hansen H, Hughes TP, Kantarjian HM, Kim DW, Larson RA, Lipton JH, Mahon FX, Martinelli G, Mayer J, Muller MC, Niederwieser D, Pane F, Radich JP, Rousselot P, Saglio G, Saussele S, Schiffer C, Silver R, Simonsson B, Steegmann JL, Goldman JM, Hehlmann R. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013 Aug 8;122(6):872-84. doi: 10.1182/blood-2013-05-501569. Epub 2013 Jun 26.
- Hehlmann R, Lauseker M, Jung-Munkwitz S, Leitner A, Muller MC, Pletsch N, Proetel U, Haferlach C, Schlegelberger B, Balleisen L, Hanel M, Pfirrmann M, Krause SW, Nerl C, Pralle H, Gratwohl A, Hossfeld DK, Hasford J, Hochhaus A, Saussele S. Tolerability-adapted imatinib 800 mg/d versus 400 mg/d versus 400 mg/d plus interferon-alpha in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1634-42. doi: 10.1200/JCO.2010.32.0598. Epub 2011 Mar 21.
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- Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, Agape P, Nicolini FE, Varet B, Gardembas M, Etienne G, Rea D, Roy L, Escoffre-Barbe M, Guerci-Bresler A, Tulliez M, Prost S, Spentchian M, Cayuela JM, Reiffers J, Chomel JC, Turhan A, Guilhot J, Guilhot F, Mahon FX. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):424-30. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5797. Epub 2013 Dec 9.
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Prove cliniche su AOP2014 / Pegylated-Proline-interferone alfa-2b
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AOP Orphan Pharmaceuticals AGPharmaEssentia Corporation (Co-Sponsor for USA)CompletatoPolicitemia veraAustria, Bulgaria, Repubblica Ceca, Francia, Ungheria, Polonia, Slovacchia, Ucraina
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M.D. Anderson Cancer CenterSchering-PloughCompletatoLeucemia mieloide cronicaStati Uniti
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Roswell Park Cancer InstituteAIM ImmunoTech Inc.CompletatoRecettore per gli estrogeni negativo | HER2/Neu negativo | Recettore del progesterone negativo | Cancro al seno triplo negativo | Cancro al seno in stadio anatomico IV AJCCStati Uniti