Epacadostat (INCB24360) in combinazione con Sirolimus nella neoplasia avanzata

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione per partecipare a questo studio.

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.
• Precedente trattamento con almeno una linea di terapia sistemica.

• Aumento della dose: soggetti con tumore solido avanzato e non resecabile che sono progrediti con almeno una linea di terapia sistemica e non esiste alcuna terapia approvata o terapia standard con dimostrato beneficio clinico; e tutti i soggetti con NSCLC positivo per la mutazione T790M sono progrediti con osimertinib.

  *Nota: la misurabilità della malattia non è richiesta per l'aumento della dose.

• Espansione della dose: soggetti con NSCLC metastatico o ricorrente che sono progrediti con almeno una linea di terapia sistemica per malattia metastatica o ricorrente, che deve includere un inibitore anti PD-1 o PD-L1 e deve avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 e tumore accessibile per la biopsia. Lo stato molecolare del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) deve essere valutato per il NSCLC non squamoso. Quelli con mutazione attivante dell'EGFR o disposizione del gene ALK devono essere progrediti con almeno un inibitore della chinasi.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance Status n. 0-2 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/microlitro (mcL)
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Emoglobina ≥ 9 grammi per decilitro (g/dL)
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  • Aspartato aminotransferasi (AST) Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) Transaminasi glutammico piruvica sierica (SPGT) ≤ 2,5 X ULN
  • Livello di fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 X ULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 X ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min
  • Nota: i soggetti con metastasi ossee e senza metastasi epatiche all'immagine di screening possono iscriversi se l'ALP è <5 X ULN. I soggetti con metastasi epatiche possono iscriversi se tutti i valori di AST/ALT/ALP sono <5 X ULN. Tuttavia, saranno esclusi i soggetti con metastasi epatiche estese che occupano più del 50% del parenchima epatico.
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, a condizione che il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento di terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

  • Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O
    • Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione al basale saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.

• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali durante la partecipazione a questo studio.
• Partecipazione a qualsiasi altro studio in cui la somministrazione di un farmaco in studio sperimentale è avvenuta entro 28 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose.
• Soggetti che hanno ricevuto un inibitore IDO. Soggetti che hanno ricevuto altri inibitori del checkpoint immunitario (ad es. anti-PD-1, anti-PD-L1 e qualsiasi altro trattamento mirato ai linfociti T). I soggetti che hanno ricevuto vaccini sperimentali o altre terapie immunitarie devono essere discussi con il Principal Investigator (PI) per confermare l'idoneità.
• Soggetti che hanno ricevuto sirolimus, everolimus, temsirolimus o qualsiasi altro agente per l'attuale tumore maligno che teoricamente prende di mira la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), AKT e/o mTOR.

• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di grado ≥ 3 durante il trattamento con immunoterapia, incluso il trattamento anti-Cytotoxic T-Lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) e anti-PD-1/PD-L1, o qualsiasi irAE irrisolto> Grado 1 .

  *Nota: è esclusa una precedente tossicità oculare immuno-correlata di qualsiasi grado.

• - Soggetti che stanno ricevendo un trattamento immunosoppressivo per qualsiasi motivo, incluso l'uso cronico di steroidi sistemici o prednisone equivalente a dosi ≥ 10 milligrammi al giorno (mg/giorno) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica o di corticosteroidi sistemici < 10 mg.
• - Soggetti che hanno avuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dalla terapia. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
• Il paziente ha ricevuto la chemioterapia entro 3 settimane prima di entrare nello studio o non si è ripreso a sufficienza (vale a dire, maggiore del grado 1. Il PI giudicherà lo stato di recupero del paziente) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima. Le eccezioni sono le tossicità croniche stabili che non dovrebbero risolversi, come la neurotossicità periferica, l'alopecia e l'affaticamento.
• Precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o non recuperato (≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima. L'eccezione a questa regola sarebbe l'uso di denosumab.
• Metastasi cerebrali: sintomatiche, instabili o malattie che richiedono l'uso di un trattamento steroideo.

• Soggetti con qualsiasi processo autoimmune attivo o inattivo (ad es. artrite reumatoide, psoriasi moderata o grave, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, ecc.) o che stanno ricevendo una terapia sistemica per una malattia autoimmune o infiammatoria.

  *Le eccezioni includono soggetti con vitiligine, ipotiroidismo stabile con sostituzione ormonale, asma controllato, diabete di tipo I, malattia di Graves, malattia di Hashimoto o con approvazione PI.

• - Evidenza o anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, comprese polmoniti sintomatiche e/o che richiedono trattamento.
• Viremia del virus dell'epatite B (HBV) o del virus dell'epatite C (HCV) o a rischio di riattivazione dell'HBV. L'acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B e il test per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV non devono essere rilevabili. A rischio di riattivazione dell'HBV è definito come antigene di superficie dell'epatite B positivo
• Soggetti con condizioni cliniche in cui i soggetti potrebbero non tollerare l'epatotossicità immuno-mediata. Ciò include metastasi epatiche estese (vedere CRITERI DI INCLUSIONE), assunzione eccessiva di alcol (maschi >4 drink/die, femmine >2 drink>die) e l'uso di paracetamolo >2 g/die. Secondo la brochure del ricercatore INCB24360.
• Anamnesi o presenza di un ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QT corretto per lo screening (QTcF) > 480 ms è escluso. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.
• Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Uso attuale o necessità prevista di trattamento con farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4.
• - Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di entrambe le formulazioni del farmaco in studio. Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto 1 o più farmaci serotoninergici.
• Incinta o allattamento. Esiste la possibilità che si verifichino anomalie congenite e che questo regime danneggi i lattanti.
• Uso di qualsiasi inibitore A9 (UGT1A9) membro della famiglia 1 della glucuronosiltransferasi UDP dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi i seguenti: diclofenac, imipramina, ketoconazolo, acido mefenamico e probenecid.
• Soggetti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (MAOI) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening.