Valutazione di un nuovo radioligando PET per l'immagine della cicloossigenasi-1 (COX-1)

Obbiettivo

Il sistema della cicloossigenasi (COX) è implicato nella fisiopatologia delle malattie cerebrali, tra cui il morbo di Alzheimer e la depressione, ed è un potenziale biomarcatore per la neuroinfiammazione. La COX è l'enzima limitante la velocità nella sintesi delle prostaglandine dall'acido arachidonico ed esiste come due isoforme primarie COX-1 e COX-2. Il nostro laboratorio ha recentemente sviluppato [(11)C]PS13, un nuovo ligando PET per l'immagine selettiva di COX-1, e le scansioni PET iniziali nella scimmia hanno dimostrato che [11C]PS13 è un ligando promettente.

Questo studio ha due obiettivi primari. In primo luogo, determineremo se l'assorbimento di [(11)C]PS13 nel cervello e nella periferia riflette la distribuzione di COX-1, come dimostrato dal blocco con un farmaco preferenziale COX-1 (aspirina) e nessun effetto con un COX-2 farmaco selettivo (celecoxib). In secondo luogo, misureremo la riproducibilità test/retest dell'assorbimento cerebrale quantificata mediante modellazione compartimentale e utilizzando campioni di sangue arterioso.

Popolazione di studio

Volontari maschi e femmine adulti sani (di età pari o superiore a 18 anni) avranno l'imaging di tutto il corpo (n = 41) o l'imaging del cervello (n = 20).

Disegno

Fase 1: inizieremo con la scansione dell'intero corpo in un singolo soggetto umano utilizzando fino a 10 mCi. Lo scopo di questa prima scansione sarà quello di rilevare un tracciante che si accumula in modo sproporzionato in un singolo organo radiosensibile, come le gonadi. Se confermiamo che la radioattività è abbastanza ampiamente distribuita nel corpo, potrebbero essere iniettate attività più elevate.

Fase 2: Trenta soggetti sani verranno sottoposti a tre scansioni PET di imaging dell'intero corpo utilizzando 20 mCi di [11C]PS13. La scansione 1 fungerà da scansione di base per il confronto con gli studi sull'occupazione degli enzimi e fornirà informazioni sulla dosimetria. La scansione 2 sarà uno studio sull'occupazione enzimatica utilizzando l'antagonista selettivo COX-2 celecoxib. La scansione 3 sarà uno studio sull'occupazione enzimatica utilizzando l'aspirina antagonista preferenziale COX-1. Dieci soggetti sani verranno sottoposti a due scansioni PET per imaging di tutto il corpo utilizzando 20 mCi di [11C]PS13. Scansione

1 servirà come scansione di riferimento e la scansione 2 sarà uno studio sull'occupazione enzimatica utilizzando un altro potente antagonista della COX-1, il ketoprofene.

Fase 3: eseguiremo 15 studi PET con immagini cerebrali cinetiche di ripetizione del test con prelievo di sangue arterioso e 5 studi PET cerebrali con ripetizione del test con prelievo di sangue sia arterioso che venoso, utilizzando una dose di 20 mCi di [(11)C]PS13.

Misure di risultato

Per l'imaging di tutto il corpo, l'assorbimento degli organi sarà quantificato come un valore di assorbimento standardizzato (SUV), che si normalizza per l'attività iniettata e il peso corporeo. Il blocco da aspirina e celecoxib sarà espresso come percentuale della scansione basale in ciascun soggetto e tracciato rispetto alla concentrazione plasmatica del farmaco al momento della scansione PET. Per l'imaging cerebrale dedicato, l'assorbimento sarà quantificato come volume di distribuzione (VT) calcolato con modelli compartimentali e concentrazioni seriali di radioligando genitore nel plasma arterioso.