Ferro e infezione: immunità nutrizionale neonatale (NeoInnate)

Gli epicentri della morte neonatale in tutto il mondo sono l'Africa occidentale e centrale, con una stima di 35 morti ogni 1000 nati. L'infezione neonatale è la terza più grande causa di morte nei bambini sotto i cinque anni in tutto il mondo ed è una delle principali sfide di salute pubblica globale in corso (WHO Millennium Development Goal 4). Le infezioni intrauterine e neonatali hanno un alto rischio di causare una sostanziale morbilità neurologica a lungo termine, colpendo non solo l'individuo ma anche la comunità locale e la produttività nazionale. L'attuale ricerca sulla sepsi neonatale in contesti con poche risorse è focalizzata sull'uso della terapia antibiotica perinatale di massa sia per le madri che per i bambini. Tuttavia, la resistenza agli antibiotici nel mondo in via di sviluppo sta aumentando notevolmente e l'ablazione del microbioma neonatale è stata collegata a conseguenze sulla salute a lungo termine. Sono urgentemente necessarie nuove soluzioni terapeutiche.

L'immunità nutrizionale è il processo mediante il quale il sistema immunitario innato dell'ospite limita la disponibilità di nutrienti agli organismi invasori. Il ferro è un micronutriente essenziale sia per i patogeni microbici che per i loro ospiti mammiferi. I cambiamenti nella disponibilità e nella distribuzione del ferro hanno effetti significativi sulla virulenza del patogeno e sulla risposta immunitaria all'infezione. Comunemente presenti nel sangue, il ferro e le sue frazioni (eme) sono sequestrati principalmente nelle molecole chaperone (transferrina, lattoferrina, aptoglobina, emopexina). L'obiettivo a lungo termine della nostra ricerca è sviluppare una strategia terapeutica anti-virulenza che aumenti l'immunità nutrizionale nel neonato a rischio, al fine di migliorare la sopravvivenza neonatale, evitando l'uso dei tradizionali antibiotici empirici.

Durante il periodo neonatale dinamico ci sono cambiamenti significativi nella circolazione, nell'ossigenazione e nell'omeostasi del ferro, il feto mantiene un alto ematocrito per facilitare la perfusione in utero. Entro la prima settimana di vita, l'ematocrito del neonato diminuisce man mano che i globuli rossi contenenti l'emoglobina fetale vengono scomposti. I nostri dati preliminari mostrano che durante le prime 24 ore di vita i neonati a termine ridurranno attivamente la concentrazione complessiva di ferro nel siero e la saturazione della transferrina diminuisce rapidamente dal 45% nel sangue del cordone ombelicale a circa il 20% entro sei ore dopo il parto.

Attualmente si sa poco sull'immunità nutrizionale nei neonati o sul suo impatto sui patogeni batterici. Negli obiettivi seguenti, i ricercatori indagheranno l'ipotesi che l'immunità nutrizionale possa essere un meccanismo evolutivo progettato per proteggere i neonati dall'infezione durante i primi giorni critici di vita, limitando la patogenicità e la virulenza di questi organismi riducendo la disponibilità di ferro. I ricercatori ipotizzano che questo meccanismo protettivo potrebbe non essere attivato nei neonati pretermine e con basso peso alla nascita, esponendo questi bambini a un rischio maggiore di infezione neonatale.

Il ferro, l'emoglobina e l'eme nel sangue ospitati con o senza accompagnatore possono fornire un nutriente che limita la crescita dei patogeni batterici a seconda delle specifiche specie batteriche e dei loro meccanismi di assorbimento del ferro. La coevoluzione batterica con l'ospite ha portato a due strategie principali per combattere l'immunità nutrizionale dell'ospite: (1) chelazione del ferro lontano dalle proteine ​​chaperone con siderofori e (2) assorbimento diretto dell'emoglobina e delle frazioni eme. Precedenti ricerche ed esperimenti preliminari condotti dal nostro gruppo, utilizzando saggi di crescita ex-vivo nel siero adulto, hanno dimostrato che la crescita di un pannello di batteri patogeni neonatali diminuisce ciascuno in risposta alla diminuzione della saturazione della transferrina e aumenta in risposta all'aumento della concentrazione di emoglobina. Inoltre, i ricercatori hanno dimostrato che la crescita in vitro di ceppi di laboratorio standard di quattro importanti cause di sepsi neonatale precoce nel mondo in via di sviluppo (Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e Streptococcus agalactiae) è diminuita nel siero ipoferremico raccolto da neonati a termine tra 6 e 24 ore dopo la nascita rispetto al siero del cordone ombelicale alla nascita.

Nel tentativo di studiare l'immunità nutrizionale neonatale e il suo ruolo nella suscettibilità neonatale alle infezioni, i ricercatori condurranno uno studio osservazionale su neonati a termine (FT), pretermine (PTB) e basso peso alla nascita (LBW) nati per via vaginale nati a Serrekunda Ospedale in Gambia. I ricercatori caratterizzeranno e quantificheranno completamente l'immunità nutrizionale durante il primo periodo neonatale (domanda di ricerca 1, domanda di ricerca 2 e domanda di ricerca 3) e gli investigatori valuteranno in che modo influisce sulla crescita batterica utilizzando test in vitro (domanda di ricerca 4). Le madri saranno acconsentite e iscritte al parto. I campioni di sangue verranno raccolti una volta dal cordone ombelicale e in momenti seriali dai neonati (vedi schema di campionamento).