Studio di fase II su Atezolizumab + FLOT vs. FLOT da solo in pazienti con carcinoma gastrico e GEJ (DANTE)

Criterio di inclusione:

1. Aver fornito il consenso informato scritto
2. A giudizio dello sperimentatore, è disposto e in grado di rispettare il protocollo dello studio, incluso il trattamento chirurgico pianificato
3. Pazienti di sesso femminile e maschile* di età ≥ 18 anni

4. Diagnosi di adenocarcinoma confermato istologicamente del GEJ (tipo I-III) o dello stomaco (cT2, cT3, cT4, qualsiasi categoria N,

   M0), o (qualsiasi T, N+, M0) che:

   1. non sta infiltrando organi o strutture adiacenti mediante valutazione TC o RM
   2. non comporta carcinomatosi peritoneale
   3. è considerato resecabile dal punto di vista medico e tecnico

   Nota: l'assenza di metastasi a distanza deve essere confermata da TC o RM del torace e dell'addome e, se vi è sospetto clinico di lesioni ossee, scintigrafia ossea. Se si sospetta clinicamente una carcinomatosi peritoneale, la sua assenza deve essere confermata dalla laparoscopia. La laparoscopia diagnostica è obbligatoria nei pazienti con tumori T3 o T4 dell'istologia di tipo diffuso nello stomaco o su richiesta della revisione centrale.

5. Nessuna precedente terapia citotossica o mirata
6. Nessuna precedente resezione parziale o completa del tumore esofagogastrico
7. ECOG ≤ 1
8. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo adatto alla determinazione dello stato di PD-L1 e MSI; La valutazione del MSI verrà eseguita localmente o centralmente e il risultato deve essere disponibile prima della randomizzazione (per i dettagli, vedere il capitolo 9). PD-L1 sarà valutato centralmente ma non viene utilizzato per l'arruolamento dei pazienti. L'analisi richiede campioni bioptici inclusi in paraffina del tumore.
9. Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento di

10. I maschi devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

    un. Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento dell'1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o di usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza.

11. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale come indicato dai seguenti parametri:

    • Leucociti ≥ 3.000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm3 senza trasfusione, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti, emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) - I pazienti possono essere trasfusi a soddisfare questo criterio.
    • Bilirubina ≤ 1,5 x limite superiore della norma, aspartato transaminasi e alanina transaminasi ≤ 2,5 x limite superiore della norma, fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x limite superiore della norma
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore del valore normale o velocità di filtrazione glomerulare > 45 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
    • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
    • Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN; per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile *Non ci sono dati che indichino una distribuzione speciale per genere. Pertanto i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alla proteina di fusione; Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
2. Qualsiasi controindicazione nota (inclusa l'ipersensibilità) a docetaxel, 5-FU, leucovorin o oxaliplatino.

3. Malattia autoimmune attiva o pregressa inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Nota: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide o diabete mellito di tipo 1 controllato su un regime di insulina stabile può essere ammissibile in base alla consultazione con il monitor medico dello sponsor. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

   • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
   • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
   • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
4. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
5. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, polmonite organizzata (cioè bronchiolite obliterante, polmonite organizzata criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni all'interno del campo di radiazioni (fibrosi).
6. Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
7. Epatite B attiva (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima della randomizzazione) o epatite C anticorpi positivi al test degli anticorpi dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
8. Tubercolosi attiva
9. Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
10. Dolore incontrollato correlato al tumore; I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono seguire un regime stabile all'ingresso nello studio
11. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab
12. Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PDL1
13. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro quattro settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'arruolamento nello studio
14. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).
15. - Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache (New York Heart Association Classe II o superiore), infarto miocardico o incidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmie instabili o angina instabile.
16. Difetto valvolare clinicamente significativo
17. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma uterino di stadio I
18. Metastasi note del sistema nervoso centrale
19. Polineuropatia periferica ≥ NCI CTCAE grado 2
20. Albumina sierica < 2,5 g/dL.
21. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
22. Infezione grave che richiede antibiotici per via orale o endovenosa entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio
23. Malattia infiammatoria cronica intestinale
24. Sanguinamento gastrointestinale attivo clinicamente significativo
25. Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
26. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica, risultato dell'esame obiettivo o di laboratorio che fornisca un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di uno qualsiasi dei farmaci in studio, espone il paziente a un rischio più elevato di complicanze correlate al trattamento o può influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio
27. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico ≤ 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio o partecipazione pianificata a tale studio contemporaneamente a questo studio
28. Ricezione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
29. Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza entro 5 mesi dalla fine del trattamento. Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.