Uno studio che valuta l'efficacia e la sicurezza dell'AG-348 in partecipanti adulti regolarmente trasfusi con deficit di piruvato chinasi (PKD)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato;
• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni;
• Presenza di almeno 2 alleli mutanti nel gene Pyruvate Kinase Liver and RBC (PKLR), di cui almeno 1 è una mutazione missenso;
• Storia di un minimo di 6 episodi trasfusionali nel periodo di 52 settimane prima della data del consenso informato;
• Registrazioni complete della cronologia delle trasfusioni per le 52 settimane precedenti la data del consenso informato, comprese tutte le date delle trasfusioni, il numero di unità di sangue trasfuse per tutte le trasfusioni e le concentrazioni di Hb entro 1 settimana prima della trasfusione per almeno l'80% delle trasfusioni;
• Avere ricevuto almeno 0,8 mg di acido folico orale al giorno per almeno 21 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, da continuare quotidianamente durante la partecipazione allo studio;
• Avere un'adeguata funzionalità degli organi;
• Test di gravidanza su siero negativo per donne con potenziale riproduttivo;
• Per le donne in età fertile nonché per gli uomini fertili e i loro partner che sono donne in età fertile: astenersi o accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione, 1 delle quali deve essere considerata altamente efficace, dal momento del consenso informato, durante il studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose di AG-348;
• Disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio, in particolare il trigger individuale di trasfusione (TT) calcolato sulla base di 52 settimane di storia trasfusionale, per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Omozigoti per la mutazione R479H o con 2 mutazioni non missenso, senza la presenza di un'altra mutazione missenso, nel gene PKLR;
• Condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio;
• Storia di trasfusioni che si verificano in media più frequentemente di una volta ogni 3 settimane durante le 52 settimane precedenti la data del consenso informato;
• Splenectomia programmata durante il periodo di trattamento dello studio o sottoposti a splenectomia entro 12 mesi prima della firma del consenso informato;
• Attualmente arruolato in un altro studio clinico terapeutico. È consentita la precedente partecipazione allo studio di storia naturale della carenza di PK (NHS) (NCT02053480) o al registro delle carenze di PK;
• Esposizione a qualsiasi farmaco, dispositivo o procedura sperimentale entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali;
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento;
• Anamnesi di intervento chirurgico maggiore entro 6 mesi dalla firma del consenso informato;
• Attualmente in trattamento con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4, forti induttori del CYP3A4, forti inibitori della glicoproteina P (P-gp) o digossina (un farmaco substrato sensibile alla P-gp) che non sono stati interrotti per una durata di almeno 5 giorni o 5 volte la loro emivita (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio;
• Attualmente in trattamento con agenti stimolanti ematopoietici (ad es. eritropoietine [EPO], fattori stimolanti le colonie di granulociti, trombopoietine) che non sono stati interrotti per una durata di almeno 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio;
• Anamnesi di allergia ai sulfamidici se caratterizzata da anemia emolitica acuta, danno epatico indotto da farmaci, anafilassi, eruzione cutanea di tipo eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson, epatite colestatica o altre gravi manifestazioni cliniche;
• Allergia all'AG-348 o ai suoi eccipienti;
• Attualmente riceve steroidi anabolizzanti, compresi i preparati di testosterone, entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.