- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03580941
Utilità di un algoritmo diagnostico per diagnosticare microangiopatie trombotiche in gravidanza
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Introduzione La mortalità materna è un indicatore importante del livello di sviluppo di un paese. La morte materna è considerata come morte in gravidanza a qualsiasi età gestazionale o fino a 42 giorni dopo il parto, per cause dirette o indirette. Le Nazioni Unite nei suoi Obiettivi di Sviluppo del Millennio hanno proposto la riduzione del tasso di mortalità materna di tre quarti entro il 2015 in tutti i paesi del mondo. La Colombia ha compiuto grandi progressi nella riduzione della mortalità per cause dirette, ma non dei decessi per cause indirette. In parte, il problema è l'ampio divario di conoscenze sull'incidenza e le caratteristiche di queste malattie nei paesi a medio reddito come la Colombia, dove si sa molto poco e la ricerca è scarsa.
aHUS è definita come una malattia ultra-rara, quindi, di solito non è considerata una diagnosi differenziale. Questa malattia spesso progredisce fino all'insufficienza renale terminale nonostante il trattamento standard con la plasmaferesi, con un'elevata mortalità. Negli ultimi anni, il ruolo svolto dal sistema del complemento nell'induzione del danno endoteliale nei pazienti con aHUS è stato stabilito caratterizzando molteplici mutazioni e polimorfismi nei geni che codificano alcuni fattori del complemento. Recentemente, il trattamento con Eculizumab (anticorpo monoclonale che inibisce l'attacco di membrana della formazione del complesso bloccante il complemento terminale) in studi prospettici in pazienti con SEUa ha dimostrato una rapida e prolungata interruzione della TMA, con un significativo miglioramento della funzione renale a lungo termine e una significativa riduzione in caso di necessità di terapia renale sostitutiva (RRT) o plasmaferesi.
La letteratura riporta che la prevalenza della SEUa è maggiore nelle donne adulte che negli uomini e che il 21% di tutti i casi nelle donne si verifica in relazione alla gravidanza. Tuttavia, l'approccio e il trattamento di questo gruppo rappresenta una sfida diagnostica e terapeutica, perché molti dei quadri clinici sono simili ad altri disturbi ben definiti nella popolazione ostetrica, con un alto rischio di diagnosi errate, in particolare con la sindrome HELLP (emolisi, elevata enzimi epatici e basso numero di piastrine).
Giustificazione e dichiarazione del problema La sfida del medico nelle pazienti ostetriche è quella di identificare e valutare una diagnosi differenziale, con sintomatologia non specifica e risultati di laboratorio, risultando in una linea sottile che divide le diverse TMA, in questo caso SEUa con altre patologie correlate alla gravidanza come la sindrome HELLP, il fegato grasso acuto della gravidanza (AFLP), la sepsi e la preeclampsia, così come altre microangiopatie che condividono molte delle caratteristiche cliniche della SEUa e possono di conseguenza generare una sfida diagnostica per le donne in gravidanza e dopo il parto.
Per questo, è necessario un modello o un algoritmo che porti a una diagnosi accurata che riduca al minimo le possibilità di identificazione errata delle patologie associate alla TMA che possono essere scatenate durante la gravidanza e il postpartum. Questo algoritmo diagnostico per la TMA nelle donne in gravidanza avrà un impatto sui miglioramenti sulla salute e potrebbe avere un beneficio per la salute globale. Attualmente, due documenti di consenso (provenienti da Spagna e Colombia) presentano un approccio sistematico e un utile diagramma di flusso diagnostico per i pazienti sospettati di TMA. Il diagramma di flusso del consenso colombiano è stato sviluppato nel dicembre 2014 e pubblicato nell'agosto 2015. Tuttavia, questi approcci diagnostici non sono mai stati validati nella popolazione ostetrica. Si propone pertanto la seguente domanda di ricerca:
Il diagramma di flusso diagnostico proposto per le microangiopatie trombotiche dal consenso colombiano si traduce in una corretta classificazione nei pazienti ostetrici critici?
Obiettivi Obiettivo generale
• Stimare l'incidenza di TMA in pazienti ostetriche, in condizioni critiche, utilizzando il diagramma di flusso di consenso proposto in Colombia.
Obiettivi specifici
- Per confrontare l'incidenza di TMA nei pazienti ostetrici in condizioni critiche secondo il diagramma di flusso del consenso colombiano rispetto al giudizio/opinione di esperti, in una coorte di terapia intensiva a centro singolo di donne in gravidanza e dopo il parto di Cartagena, Colombia.
- Per stimare il grado di accordo (es. Indice Kappa) delle due classificazioni (dal diagramma di flusso del consenso colombiano e dal giudizio di esperti) in pazienti ostetrici in condizioni critiche.
- Per stimare il rischio di complicanze e di esiti avversi (morte, ventilazione meccanica, supporto di vasopressori, isterectomia, trasfusioni, durata prolungata della degenza in terapia intensiva e disfunzione multiorgano) in pazienti ostetriche in condizioni critiche con aHUS, (diagramma di flusso del consenso colombiano e giudizio di esperti ).
- Stimare la sopravvivenza a 30 giorni dopo la dimissione in pazienti ostetriche critiche con SEUa, secondo due classificazioni studiate (il diagramma di flusso del consenso colombiano e il giudizio di esperti) e determinare se ci sono variabili che possono indicare il grado di gravità della malattia.
Metodologia proposta Uno studio di coorte retrospettivo di pazienti ostetrici critici. A tal fine, saranno prese in considerazione e valutate due classificazioni di TMA in pazienti in gravidanza e postpartum, una basata sull'algoritmo di consenso colombiano di TMA e l'altro approccio diagnostico basato sui risultati clinici di esperti altamente qualificati selezionati unicamente per questo scopo che saranno considerato il gold standard.
Popolazione eleggibile in studio Saranno inclusi in questo studio tutti i ricoveri ostetrici registrati tra il 2006 e il 2011 in una terapia intensiva medico-chirurgica in un centro terziario (clinica Gestion Salud), a Cartagena, Colombia, con circa 8000 parti all'anno.
Stima della dimensione del campione per rilevare accordo/disaccordo Sulla base di una prevalenza molto bassa di TMA nella popolazione generale, ma con una maggiore frequenza nelle donne in gravidanza (1 su 1000 parti, stimata dai dati del registro TTP dell'Oklahoma), alla ricerca di un basso livello di accordo (valore nullo) migliore di moderato (0,6) con una potenza dell'80% e un livello di concordanza clinicamente accettabile (dimensione dell'effetto) di 0,9 e una proporzione di valutazioni positive di 0,7, la dimensione del campione dovrebbe essere di 66 casi per TMA, ma prevedendo alcuni dati mancanti, il campione dovrebbe essere almeno del 20% in più, quindi la dimensione del campione dovrebbe essere di 75 casi.
Identificazione del database e criteri di selezione del paziente
I pazienti saranno inclusi se ricoverati in terapia intensiva con una diagnosi di disturbo ipertensivo associato a gravidanza e/o sepsi e soddisfano i seguenti criteri per la microangiopatia trombotica correlata alla gravidanza: trombocitopenia <150.000 cell/mL più anemia emolitica non immunitaria (Hb inferiore a 11 gm/L più lattato deidrogenasi (LDH) > 600 U/L), quindi verranno stabiliti i seguenti algoritmi per le due principali malattie proposte dall'algoritmo di consenso colombiano:
- Porpora Trombotica Trombocitopenica (TTP): piastrine <30.000 cellule/mL più compromissione neurologica, o senza compromissione neurologica, ma in aggiunta a un livello di creatinina <1,7 mg/dl.
- Sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa): conta piastrinica > 30.000 cellule/mL, più creatinina > 1,7 mg/dl con o senza compromissione neurologica, o un'altra disfunzione d'organo secondo i criteri di disfunzione dell'OMS.
- Verranno prese in considerazione anche altre diagnosi utilizzando definizioni standard, come il fegato grasso acuto della gravidanza (AFLP) e la sindrome HELLP. Infine, i pazienti non classificati in nessuno dei precedenti, devono essere definiti come gravi preeclampsia o sepsi, a seconda dei casi e secondo le definizioni standard internazionali.
Saranno definiti due (2) gruppi di esperti. Il primo gruppo (Gruppo 1) sarà composto da due (2) nefrologi e due ostetriche (JC, JN, JT, RB), con una vasta esperienza nell'approccio di MAT e aHUS. Ogni esperto valuterà separatamente i dati. Nel frattempo il secondo gruppo (definito come Gruppo 2), sarà composto da due (2) intensivisti (JARS, GO), questo gruppo applicherà il diagramma di flusso del consenso colombiano senza alcuna altra guida clinica, sui pazienti dal database ICU utilizzando un percorso già descritto per consenso sul campione retrospettivo.
Analisi dei dati Tutti i dati saranno raccolti in un database di Microsoft Excel©, e analizzati nel pacchetto statistico Stata 14 (Stata 14 per Windows; StataCorp, College Station, TX, USA). Un P<0.05 sarà considerato significativo in tutte le analisi.
I dati descrittivi dei gruppi di studio, stratificati per diagnosi di TMA, saranno forniti in tabelle riassuntive. I dati continui saranno riportati come media ± deviazione standard (SD) o mediana con intervallo interquartile (IQR), a seconda della normalità dei dati. La normalità delle variabili sarà valutata mediante il test di Shapiro-Wilk. I dati categorici saranno riportati in percentuale.
Verrà valutato l'accordo diagnostico tra i due gruppi (diagramma di flusso del consenso colombiano rispetto all'opinione degli esperti). L'incidenza cumulativa di ciascuna delle classificazioni sarà riportata e confrontata utilizzando l'indice Kappa. L'indice Kappa è una misura di accordo al di là del caso. Un valore <0 indica nessun accordo e un valore compreso tra 0,41 e 0,60 è indicativo di un accordo moderato. I valori superiori a 0,60 sono considerati molto buoni o eccellenti.
I tassi di esiti avversi tra i gruppi TMA (TTP o aHUS) saranno confrontati utilizzando il test del chi-quadrato per i dati categorici o il t-test per i dati continui. I dati non normali saranno confrontati attraverso il test non parametrico delle mediane. Verrà effettuata una regressione logistica multivariata grezza e aggiustata per determinare i fattori di rischio indipendenti per gli esiti avversi mediante diagnosi di TMA. I dati saranno presentati come odds ratio non aggiustati o aggiustati con intervalli di confidenza del 95%. Kaplan-Mayer sarà calcolato anche per le due classificazioni di SEUa nella popolazione in studio.
Successivamente, verrà valutata un'analisi di concordanza di ciascun paziente tra il gruppo 1 e 2. I pazienti classificati in modo diverso dai due gruppi (definiti come diagnosi sovrapposte, sovrapposte o imitatrici), verranno analizzati indipendentemente per trovare le peculiarità che hanno portato a quella situazione. In caso di mancato accordo, l'approssimazione clinica convenzionale e la diagnosi eseguite dal gruppo 1 saranno considerate il gold standard.
In ultima analisi, i risultati primari e secondari, così come eventuali proposte, saranno esposti in un incontro che includerà tutti gli autori e le modifiche al diagramma di flusso del consenso colombiano saranno comunicate a seconda dei casi. A seguito di questo incontro, verranno create conclusioni e raccomandazioni per adattare il diagramma di flusso per questa popolazione.
Risultati attesi Solo nel nord della Colombia, nel 2014 si sono verificati almeno quattro casi di mortalità materna associata a patologie in cui la diagnosi di TMA era una diagnosi differenziale. Entro la metà del 2015, in Colombia sono stati documentati oltre 4.000 casi di grave morbilità materna, con diagnosi definite come disturbo ipertensivo della gravidanza, pertanto la proposta di un algoritmo adeguato per discriminare i diversi TMA nella paziente ostetrica ridurrà al minimo le sottodiagnosi di SEUa.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Bolivar
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Cartagena, Bolivar, Colombia, 130015
- Gestion Salud
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I pazienti saranno inclusi se ricoverati in terapia intensiva con una diagnosi di disturbo ipertensivo associato a gravidanza e/o sepsi e soddisfano i seguenti criteri per la microangiopatia trombotica correlata alla gravidanza.
Criteri di esclusione:
- Donne non gravide.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Coorte
- Prospettive temporali: Retrospettiva
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza di TMA
Lasso di tempo: L'incidenza sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Incidenza di TMA (PTT e aHUS) in una coorte di pazienti in terapia intensiva ostetrica
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L'incidenza sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Necessità di ulteriori interventi
Lasso di tempo: La Necessità di ulteriori interventi sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Azioni necessarie per dare una corretta gestione ai pazienti.
Si tratta di una variabile categorica definita come: Isterectomia, Supporto vasoattivo, Ventilazione meccanica, Sostituzione renale
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La Necessità di ulteriori interventi sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Morte
Lasso di tempo: La Morte sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Morte (sì o no) della donna durante la gravidanza o dopo il parto fino a 42 giorni.
Questa è una misura dicotomica
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La Morte sarà valutata per un periodo di 6 anni, compreso tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Durata della permanenza in terapia intensiva
Lasso di tempo: La permanenza in terapia intensiva sarà valutata per un periodo di 6 anni, tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Tempo in giorni di permanenza in terapia intensiva dal ricovero alla dimissione o morte del paziente.
Questa è una misura continua
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La permanenza in terapia intensiva sarà valutata per un periodo di 6 anni, tra gennaio 2006 e dicembre 2011.
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jose Rojas, MD. Msc, Gestion Salud
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977 Mar;33(1):159-74.
- Alkema L, Chou D, Hogan D, Zhang S, Moller AB, Gemmill A, Fat DM, Boerma T, Temmerman M, Mathers C, Say L; United Nations Maternal Mortality Estimation Inter-Agency Group collaborators and technical advisory group. Global, regional, and national levels and trends in maternal mortality between 1990 and 2015, with scenario-based projections to 2030: a systematic analysis by the UN Maternal Mortality Estimation Inter-Agency Group. Lancet. 2016 Jan 30;387(10017):462-74. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00838-7. Epub 2015 Nov 13.
- Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa M, Grinyo JM, Praga M, Torra R, Vilalta R, Rodriguez de Cordoba S. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2013 Jan 18;33(1):27-45. doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Nov.11781. English, Spanish.
- Juan P. Córdoba. Síndrome hemolítico urémico atípico, revisión de la literatura y documento de consenso. Enfoque diagnóstico y tratamiento. Revista Colombiana de Nefrologia 2(1): 19 -39, 2015
- Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, Grinyo JM, Macia M, Mendizabal S, Praga M, Roman E, Torra R, Valdes F, Vilalta R, Rodriguez de Cordoba S. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia. 2015;35(5):421-47. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005. Epub 2015 Oct 9. English, Spanish.
- Sibai BM. Imitators of severe pre-eclampsia. Semin Perinatol. 2009 Jun;33(3):196-205. doi: 10.1053/j.semperi.2009.02.004.
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Completamento dello studio (Anticipato)
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Parole chiave
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- LS30885-2
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