Immunoterapia +/- inibitore dell'EGFR nel cSCC avanzato/metastatico: affrontare la resistenza primaria e secondaria (I-Tackle)

I tumori cutanei a cellule squamose (cSCC) sono aumentati di incidenza negli ultimi anni. La prognosi di questi tumori è generalmente favorevole, con la maggior parte dei pazienti curati con terapie locali, tranne una piccola percentuale (meno del 10% dei casi) con recidiva non suscettibile di chirurgia o radioterapia o con metastasi a distanza. Esistono solo fattori di rischio clinico limitati in grado di discriminare una lesione aggressiva alla sua presentazione (dimensione > 2 cm, invasione perineurale (PNI) o oltre i tessuti sottocutanei). L'American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha aggiunto caratteristiche aggressive di cSCC che portano a mettere in scena la malattia e sono associate ad un aumentato rischio di recidiva o metastasi, inclusa l'invasione dell'osso o la presenza di almeno due fattori ad alto rischio come la scarsa differenziazione , PNI, invasione maggiore di 2 mm, occorrenza in un sito ad alto rischio (ad es. orecchio o labbro) o livello di Clark maggiore o uguale a 4.

Le recidive non curabili sono più frequentemente localizzate nella zona testa-collo (80% dei casi) e sono spesso deturpanti, mentre le metastasi possono coinvolgere linfonodi, polmoni, fegato o ossa. La probabilità di metastasi nel SCC della cute varia tra il 2% e il 10% a seconda delle casistiche e dei fattori di rischio considerati. La chemioterapia è riservata ai casi di recidiva o metastasi a distanza, con intento palliativo. Le combinazioni di farmaci più comunemente utilizzate sono a base di cisplatino, in combinazione con bleomicina, metotrexato, 5-fluorouracile, antraciclina o con acido cis-retinoico e interferone alfa.

Tuttavia, le risposte cliniche sono limitate, sottolineando così la necessità medica esistente con SCC ricorrenti della pelle non suscettibili di terapia locale o con malattia metastatica.

Il ruolo dell'immunosoppressione è ben noto nella patogenesi delle SCC cutanee; tuttavia, esistono solo prove limitate sulla possibilità di trattare questa malattia attraverso il ripristino di un'attività immunitaria contro le cellule tumorali. A questo proposito, c'è la necessità di acquisire maggiori informazioni sull'espressione e sul ruolo del pathway PD-L1:PD1 negli SCC cutanei, essendo uno dei più attraenti nel trattamento del cancro.

Infatti, gli agenti immuno-oncologici che prendono di mira gli inibitori del checkpoint come il recettore della morte programmata-1 (PD-1) o il suo ligando PD-L1 sono nuovi farmaci antitumorali molto promettenti, mentre l'efficacia è correlata all'espressione di PD-L1 in vari tipi di tumore. Al fine di fornire una base traslazionale per il possibile uso di inibitori PD1/PD-L1 in cSCC, Sharper et al. - cellule e ha correlato questi risultati con le caratteristiche clinico-patologiche dei pazienti. Utilizzando un cut-off ≥ 5%, il 10,3% dei tumori e il 42,7% dei TIL erano positivi per PD-L1. La gravità dell'infiammazione era positivamente correlata con l'espressione di PD-L1 sia nel tumore che nei TIL e l'espressione di PD-L1 nelle cellule tumorali era associata alla presenza di cellule CD8+ intratumorali. Inoltre, la posizione del tumore ha avuto un impatto sull'espressione di PD-L1: cSCC situato in aree esposte al sole (66,2%) ha mostrato una maggiore espressione di PD-L1 in TIL rispetto a cSCC escisso in aree del corpo non esposte al sole .

Herbst et al. ha recentemente dimostrato in più tipi di cancro che è stata osservata una risposta al trattamento con un inibitore PD-L1 soprattutto quando PD-L1 è stato espresso da TIL, quindi l'espressione di PD-L1 nella maggior parte dei TIL in cSCC fornisce un razionale preclinico per l'uso degli inibitori PD-1.

D'altra parte, l'espressione immunoistochimica (IHC) dell'EGFR negli SCC cutanei risulta essere superiore all'80%. Tuttavia, data la scarsità di lesioni ricorrenti/metastatiche analizzate, esiste solo una piccola quantità di dati in questa impostazione. È stato dimostrato che le lesioni primarie associate a successive metastasi sovraesprimono più probabilmente l'EGFR rispetto alle lesioni non ricorrenti. Pertanto, questo percorso rappresenta un obiettivo potenzialmente prezioso per il trattamento della malattia avanzata. Inoltre, l'espressione di HER2 è comune nel SCC cutaneo, essendo segnalata con tassi elevati, anche se in piccoli studi. La coespressione di EGFR, HER2 e HER3 è presente negli SCC cutanei ma non nella pelle normale e potrebbe essere associata al fenotipo maligno.

La terapia anti-EGFR nel cSCC è stata esplorata in studi di fase II, con cetuximab e panitumumab in contesti non resecabili o metastatici, con gefitinib in malattie potenzialmente curabili e in altri case report.

È stato dimostrato che gefitinib EGFR-TKI riduce l'espressione di PD-L1 sia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule sensibile all'EGFR-TKI sia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resistente acquisito in vitro e in vivo, fornendo così un nuovo meccanismo antitumorale per la combinazione di EGFR-TKI e immunoterapia.

Poiché le risposte al solo cetuximab sono limitate e non durevoli, è necessario migliorare il tasso di risposta e secondariamente la durata delle risposte. Ci sono suggerimenti per un possibile ruolo dell'agente anti-EGFR nell'affrontare la resistenza agli inibitori del checkpoint. Infatti, la soppressione della segnalazione di EGFR diminuisce la sovraespressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (possibile meccanismo di resistenza all'immunoterapia), riducendo così il processo di fuga immunitaria. Inoltre, l'attivazione della via dell'EGFR è coinvolta nella soppressione della risposta immunitaria attraverso l'attivazione di Tregs o nella riduzione del livello di chemiotattici delle cellule T.

Recentemente, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 impiegato in pazienti con cSCC localmente avanzato o metastatico non resecabile ha mostrato attività e un profilo tollerabile di tossicità.

Dopo la conferma dei criteri di inclusione/esclusione, il paziente verrà trattato con pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.

Prima valutazione: dopo 9 settimane dall'inizio del trattamento il paziente sarà valutato clinicamente e radiologicamente, se indicato.

In caso di controllo della malattia (SD/PR/CR), il paziente continuerà a ricevere solo pembrolizumab e dopo 6 settimane sarà valutato clinicamente e radiologicamente, se indicato.

In caso di progressione di malattia alla prima valutazione, per evitare una pseudo-progressione di malattia, il paziente ripeterà una valutazione (di conferma) dopo almeno 4 settimane; se la PD è confermata, il paziente riceverà cetuximab (dose di carico di 400 mg/sm, quindi 250 mg/sm i giorni 1,8 e 15 di una schedula di 3 settimane) in aggiunta a pembrolizumab.

Seconda valutazione e successive: Dopo la prima valutazione, ogni ristadiazione verrà eseguita ogni 6 settimane.

In caso di risposta alla malattia (PR/CR), il paziente continuerà a ricevere solo pembrolizumab.

In caso di malattia stabile o progressione, il paziente ripeterà una valutazione dopo almeno 4 settimane (di conferma); in caso di stabilità confermata o PD, il paziente riceverà cetuximab (dose di carico 400 mg/sm, quindi 250 mg/sm giorno 1,8 di una schedula di 3 settimane) in aggiunta a pembrolizumab, al fine di invertire la mancanza primaria di risposta al farmaco immunoterapico.

In caso di progressione dopo una risposta iniziale alla malattia, il paziente riceverà cetuximab (dose di carico di 400 mg/sm, quindi 250 mg/sm giorno 1,8, 15 di un programma di 3 settimane) in aggiunta a pembrolizumab, al fine di invertire la resistenza acquisita al farmaco immunoterapico.

Dopo 6 settimane di trattamento combinato (pembrolizumab + cetuximab) verrà effettuata una prima valutazione clinico/radiologica. In caso di mancata risposta (PR o CR), verrà eseguita un'altra valutazione entro 4 settimane. In caso di mancata risposta confermata durante il trattamento di associazione, il paziente verrà definitivamente interrotto dallo studio, poiché il bilancio tra le possibili tossicità del trattamento e la sua mancanza di efficacia non è più favorevole.

La valutazione sarà condotta secondo ir-RECIST La risposta parziale sarà considerata in qualsiasi momento secondo ir-RECIST con una riduzione ≥50% del carico tumorale rispetto alla prima valutazione all'ingresso nello studio per ciascun programma di trattamento. I primi 6 pazienti trattati con la combinazione di pembrolizumab e cetuximab saranno trattati all'interno di una coorte run-in di sicurezza.

La coorte run-in di sicurezza includerà 6 soggetti trattati con 250 mg/sm (dopo la dose di carico di 400 mg/sm) per infusione endovenosa di cetuximab settimanale più pembrolizumab a dose standard. Questi primi 6 pazienti saranno seguiti per 4 settimane per tossicità limitanti la dose (DLT) prima di arruolare ulteriori pazienti.

Se verrà osservata una DLT in non più di 1 paziente su 6, lo studio continuerà con l'arruolamento dei soggetti per il resto della parte di fase II dello studio. In caso contrario, verranno arruolati altri 6 pazienti al livello di dose -1 (200 mg/sm).

Se non si osserverà più di una DLT, la fase II arruolerà i pazienti al livello di dose -1 (200 mg) per il numero totale previsto di accumulo.

Se verrà osservata una DLT in più di 1 paziente su 6, verranno arruolati altri 6 pazienti al livello di dose -2 (150 mg).

Se non si osserverà più di una DLT con questo livello di dose, la fase II arruolerà i pazienti al livello di dose -2 (150 mg) per il numero totale previsto di accumulo. Altrimenti la combinazione dei 2 farmaci sarà considerata irrealizzabile in una tale popolazione di malattie.

Per consolidare questi dati sulla sicurezza, dopo che 6 pazienti avranno completato il trattamento alla dose specifica senza più di una DLT, altri 6 pazienti saranno analizzati per motivi di sicurezza, senza la necessità di interrompere l'arruolamento. Nel caso in cui 3 o più DLT si verifichino globalmente nei 12 pazienti trattati, lo studio continuerà ad arruolare altri 6 pazienti al livello di dose inferiore con le regole sopra riportate.

Obiettivo/i primario/i e ipotesi/i:

(1) Obiettivo: aumento del tasso di risposta cumulativo (PR + CR) ottenuto con un singolo agente o mediante strategia di combinazione (pembrolizumab da solo o con pembrolizumab + agente inibitore dell'EGFR) rispetto alla monoterapia con agente anti-EGFR.

Ipotesi: questo approccio sarà considerato efficace se il tasso di risposta cumulativo è almeno del 45%, con un aumento del 17% rispetto al precedente studio con cetuximab nello stesso contesto di malattia, in cui è stato mostrato un tasso di risposta del 28%.

Obiettivo/i secondario/i e ipotesi/i

• Conformità al trattamento e sicurezza
• Controllo della malattia (SD + PR + CR) come migliore risposta ottenuta con singolo agente o in combinazione
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e Sopravvivenza globale (OS)
• Percentuale di pazienti inizialmente non considerati per la chirurgia a causa della difficoltà di ottenere un trattamento curativo che vengono sottoposti a intervento chirurgico dopo il trattamento (pembrolizumab da solo o pembrolizumab + agente anti EGFR)
• Annullamento della resistenza acquisita a pembrolizumab ottenuta mediante l'aggiunta di cetuximab (percentuale di pazienti che hanno risposto dopo l'aggiunta di cetuximab) 4.3 Ricerca traslazionale oggettiva esplorativa (TR): nei tumori della pelle l'esecuzione di biopsie accoppiate è relativamente facile.

Ai pazienti verrà chiesto di acconsentire all'analisi del tessuto e di ricevere ulteriori biopsie al momento dell'introduzione dell'agente anti EGFR; se possibile, verrà acquisita un'altra biopsia al momento della resistenza alla terapia combinata.

TR include: - valutazione dell'espressione di PD-L1 nel SCC cutaneo e di PD1 sulle cellule T CD8 al basale, - valutazione della modulazione di PD-L1 e PD1 durante il trattamento, -valutazione di PDL-1 e PD-1 nei TIL al basale e durante il trattamento.

• valutazione della presenza del genotipo HPV su campione tumorale mediante rilevazione di DNA e RNA virale mediante PCR.
• valutazione dei cambiamenti farmacodinamici di potenziali marcatori nel corso della terapia e loro associazione con la risposta al trattamento.

Inoltre, lo studio prevede un approccio multi-omico con analisi di espressione genica, miRNA, metilazione e CGH profiling, completato da "amplicon sequencing" di nuova generazione, mediante Ion Torrent, rilevando con alta sensibilità mutazioni e polimorfismi di biomarcatori associati con la prognosi e con la risposta all'intero trattamento.

Inizialmente, verrà eseguito un biobancaggio di tessuti FFPE (fissati in formalina e inclusi in paraffina) e di sangue, poiché questa parte dell'analisi non è stata ancora finanziata. Verrà richiesto un consenso separato per ulteriori biopsie e per bio-banche.

Le biopsie pre-pembrolizumab e pre-cetuximab saranno confrontate per valutare i cambiamenti nel microambiente e nei marcatori farmacodinamici tumorali.