Diminuzione del rischio di psicosi da parte del sulforafano (prova DROPS)

Disegno dello studio: questo studio è concepito come uno studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Il suo obiettivo principale è valutare l'efficacia di SFN rispetto al placebo nel ridurre il rischio e il tasso di conversione della psicosi nella popolazione CHR. Un totale di 300 soggetti CHR saranno reclutati presso otto centri di ricerca. A tutti i partecipanti verrà fornita una spiegazione sullo studio e il consenso informato sarà ottenuto da ciascun partecipante prima della partecipazione. La durata dello studio include un intervento con SFN o placebo per 52 settimane consecutive e un ulteriore follow-up di 1 anno. L'esito primario è il tasso di conversione della psicosi alla fine del follow-up (104 settimane). Gli esiti secondari includono principalmente il tasso di conversione della psicosi alla fine dell'intervento (52 settimane), la gravità e la durata dei sintomi prodromici, il rischio predittivo di conversione della psicosi, il funzionamento neurocognitivo e i biomarcatori di infiammazione, stress ossidativo e metabolismo nel sangue periferico. I risultati sulla sicurezza includono effetti collaterali, eventi avversi gravi, test di laboratorio, che saranno ottenuti da tutti i partecipanti.

Ambiente: Questo studio coinvolge otto centri di ricerca in Cina, tra cui il Centro di salute mentale di Shanghai, il Centro di salute mentale del distretto di Shanghai Xuhui, il Centro di salute mentale di Shanghai Pudong Nanhui, l'ospedale Suzhou Guangji, il secondo ospedale Xiangya della Central South University, l'ospedale Guangzhou Huiai, l'ospedale Tianjin Anding, e il primo ospedale affiliato dell'Università di Zhengzhou. Il centro di salute mentale di Shanghai è il centro principale. Prima del processo, a tutti i centri sarà fornita in egual misura una formazione standardizzata in materia di colloquio e valutazione.

Identificazione CHR: i soggetti CHR saranno identificati nel corso di interviste faccia a faccia utilizzando l'intervista strutturata per le sindromi prodromiche (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). I soggetti CHR soddisfano i criteri delle sindromi prodromiche (COPS) per la sindrome da sintomi positivi attenuati (APSS), la sindrome psicotica intermittente breve (BIPS) o la sindrome da rischio genetico e deterioramento (GRDS) secondo la SIPS. La diagnosi CHR sarà effettuata da un gruppo di psichiatri senior. La gravità dei sintomi prodromici dei soggetti CHR sarà valutata utilizzando la scala dei sintomi prodromici (SOPS) (Miller et al., 1999) basata sulla SIPS. Inoltre, verrà utilizzata la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) per valutare la gravità dei sintomi psicotici.

Criteri di inclusione: i criteri di inclusione di questo studio sono i seguenti: (a) i soggetti soddisfano i criteri di CHR secondo SIPS; (b) I soggetti non avranno precedenti di trattamento con antipsicotici o stabilizzatori dell'umore alla loro prima visita di studio; (c) Età, compresa tra 15 e 45 anni; (d) I pazienti e/o i loro tutori legali per quelli di età inferiore ai 18 anni, possono comprendere e firmare il consenso informato e accettare di prendere gli interventi dello studio e completare tutte le visite e gli esami.

Criteri di esclusione: i criteri di esclusione di questo studio sono i seguenti: (a) una storia di schizofrenia o di qualsiasi altro disturbo psicotico; (b) Gravi malattie fisiche (ad es. malattie cardiache e neurologiche, traumi cerebrali, malattie epatiche e renali, disfunzioni del sistema ematopoietico e del sistema immunitario), o cancro o altre gravi malattie complicate; (c) QI <70 è valutato dalla Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised in Cina, o uno specifico di ritardo dello sviluppo o disabilità intellettiva; (d) Risultati anormali dei test di laboratorio con significato clinico che influenzeranno la sicurezza dei partecipanti come determinato dallo sperimentatore; (e) Abuso passato e/o presente di alcol, anfetamine o altri psicostimolanti; (f) Ideazione, piano o comportamento suicidario negli ultimi 3 mesi; (g) reazione allergica clinicamente significativa ai broccoli; (h) Gravidanza o preparazione alla gravidanza e/o allattamento; (i) Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica negli ultimi 30 giorni. (j) Altre condizioni che rendono il soggetto candidato inadatto a questo studio come stabilito dai ricercatori principali (ad es. comportamento aggressivo, problemi di sicurezza, difficoltà a completare il follow-up, ecc.).

Lo studio utilizzerà i seguenti criteri di uscita/interruzione: (a) interruzione volontaria da parte del soggetto che è in qualsiasi momento libero di interrompere la propria partecipazione allo studio, fatte salve ulteriori valutazioni e trattamenti; (b) grave non conformità al protocollo secondo il giudizio dello sperimentatore; (c) il soggetto soddisfa i criteri di transizione verso la psicosi; (d) Il soggetto soddisfa i criteri di esclusione durante l'intervento (ad esempio, malattie fisiche, gravidanza, ecc.).

Interventi: un totale di 300 soggetti CHR verrà assegnato in modo casuale al gruppo SFN (n = 150) o al gruppo placebo (n = 150). La durata dell'intervento con SFN o placebo è di 52 settimane consecutive. SFN verrà consegnato come suo precursore GR insieme a un enzima di conversione, la mirosinasi, che converte GR in SFN nel corpo. Il dosaggio è di sei compresse attive (411 μmol GR) al giorno. ZHIYINGUOSU, integratore alimentare che produce SFN, è fornito gratuitamente da Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Cina). Il gruppo placebo riceverà sei compresse placebo al giorno. Le compresse attive e placebo sono prodotte in modo uniforme con lo stesso aspetto e odore e sapore simili da Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Cina). La compliance del paziente sarà valutata utilizzando la Brief Adherence Rating Scale (BARS). Il BARS è un breve strumento di valutazione dell'aderenza amministrato dal medico. Si compone di quattro elementi: tre domande e una scala di valutazione analogica visiva complessiva per valutare la percentuale di dosi assunte dal paziente nell'ultimo mese (Byerly, Nakonezny e Rush, 2008). Il conteggio delle compresse sarà condotto mensilmente per l'intero periodo di intervento. Dopo l'intervento, verrà condotto un follow-up di 1 anno. L'uso temporaneo di antipsicotici o antidepressivi è consentito nell'intero studio sulla base della raccomandazione del medico curante e verranno registrate le informazioni su farmaci specifici, dosaggio, periodo di trattamento e motivazione.

Sicurezza: per valutare la tollerabilità, abbiamo condotto un test di sicurezza su oltre 100 soggetti, con il dosaggio giornaliero di sei compresse attive. A parte un lieve disagio gastrointestinale, in questo test non sono stati riscontrati problemi significativi di sicurezza o effetti collaterali. Abbiamo anche scoperto che l'assunzione delle compresse subito dopo il pasto riduce il rischio di disturbi gastrointestinali. Le procedure nello studio proposto consentono al soggetto di aumentare gradualmente il dosaggio se il soggetto avverte un disagio gastrointestinale significativo. Se il soggetto subisce un grave evento avverso, la sua partecipazione può essere interrotta.

Risultati: gli investigatori clinici raccoglieranno informazioni generali come sesso, età, altezza, peso, indice di massa corporea, dati demografici e anamnesi. Inoltre, saranno ottenuti i risultati dei segni vitali e dei test di laboratorio. Questi includeranno temperatura corporea, polso arterioso, pressione sanguigna, frequenza cardiaca, conta completa delle cellule del sangue, elettroliti nel sangue (K, Na, Cl) e test di funzionalità epatica e renale.

L'outcome primario è il tasso di conversione della psicosi a 2 anni alla fine del follow-up (104 settimane). La conversione della psicosi è operativamente definita secondo i criteri del POPS (presenza di sintomi psicotici nella SIPS/SOPS). Ne sono richiesti due: (a) almeno un sintomo positivo è presente a un livello di intensità psicotica (classificato al livello '6' usando SOPS); (b) qualsiasi sintomo di criterio con sufficiente frequenza e durata o urgenza: il sintomo si è verificato per un periodo di 1 mese per almeno 1 ora al giorno con una frequenza media minima di 4 giorni alla settimana, oppure il sintomo è gravemente disorganizzante o pericoloso .

Gli esiti secondari includono: (a) il tasso di conversione di 1 anno di psicosi alla fine del periodo di intervento (52 settimane); (b) punteggi di SOPS; (c) punteggi di PANSS; (d) la durata dei sintomi psicotici; (e) Valutazione globale del funzionamento; (f) rischio predittivo individuale di psicosi calcolato dal calcolatore del rischio di psicosi NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) e dal calcolatore del rischio di psicosi SHARP (Zhang et al., 2019); (g) punteggi della batteria cognitiva di consenso MATRICS (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) il numero di partecipanti che ricevono un trattamento antipsicotico durante lo studio; (i) livelli di biomarcatori del sangue periferico di infiammazione, stress ossidativo e metabolismo. Altri: (a) eventi avversi gravi; (b) gli effetti collaterali di SFN e placebo saranno valutati dalla scala Systematic Assessment For Treatment Emergent Events (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) Conformità a SFN o placebo valutata utilizzando BARS; (d) Uso di antidepressivi o altri farmaci; (e) misure plasmatiche e urinarie dei metaboliti GR.

A causa del verificarsi della pandemia di COVID-19, il tasso di reclutamento è più lento del previsto. Dopo aver consultato il comitato accademico del Centro di salute mentale di Shanghai, abbiamo in programma di aggiungere un'analisi a medio termine di questo studio, che verrà eseguita quando 150 CHR termineranno il follow-up di 2 anni con l'esito primario disponibile. L'analisi esaminerà l'effetto di SFN sul tasso di conversione della psicosi tra queste popolazioni confrontando il numero di convertitori di psicosi nel gruppo SFN (N=75) e nel gruppo placebo (N=75).