Inibitore AKT, Ipatasertib, con inibitore endocrino e CDK 4/6 per pazienti con carcinoma mammario metastatico (TAKTIC)

Criterio di inclusione:

• Donne adulte (≥ 18 anni di età) con carcinoma mammario HR+/HER2 negativo dimostrato dalla biopsia; HR+ definito come positività ≥1% per ER e/o PR (≥1%), come da valutazione locale. HER2 secondo le linee guida CAP standard (valutazione locale).

• Donne in postmenopausa con BC localmente avanzato o metastatico. Le pazienti devono essere donne in postmenopausa come definito da uno dei seguenti:

  • Donne >60 anni O

  • Donne ≤60 anni e uno dei seguenti:

    • Livello di LH e FSH nel range postmenopausale secondo gli standard istituzionali
    • ooforectomia chirurgica bilaterale post-s/p.
    • Donne in premenopausa/perimenopausa trattate con agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (da continuare durante lo studio) e livello di estradiolo nell'intervallo postmenopausale secondo gli standard istituzionali
• Progressione della malattia con almeno una precedente terapia per la malattia metastatica, inclusa la terapia endocrina con/senza inibitore CDK 4/6 (palbociclib o ribociclib o abemaciclib). La recidiva della malattia durante/entro 12 mesi dalla terapia endocrina (neo)adiuvante (con/senza inibitore CDK 4/6) conterà come una terapia precedente per questa definizione.
• Stato delle prestazioni ECOG 0 - 2
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• Malattia valutabile o misurabile: almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione ≥ 20 mm con tecniche di imaging convenzionali o ≥ 10 mm con TC spirale o RM. Sono accettabili anche lesioni ossee in assenza di malattia misurabile come definita sopra.
• Interruzione di precedenti terapie per il carcinoma mammario, inclusa la terapia endocrina, per 14 giorni (non mielosoppressiva) o 21 giorni (mielosoppressiva). Il wash-out per Fulvestrant e tamoxifene sarà di 28 giorni.
• Precedente inibitore mTOR e/o inibitore PI3K consentito (tutti i bracci)
• È consentito un precedente inibitore dell'aromatasi (tutti i bracci)
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: ANC ≥ 1000/mm3, emoglobina ≥9 g/dl e piastrine ≥ 100.000/mm3.
• Funzionalità epatica adeguata: bilirubina totale < 1,5 mg/dL, AST e ALT < 3 volte l'ULN istituzionale (o 5 volte l'ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche).
• Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min
• Glicemia a digiuno <140 mg/dL ed emoglobina A1c <7.
• Consenso informato firmato e accettazione di rispettare le procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattia metastatica progressiva del SNC. I pazienti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale sarebbero idonei, a condizione che met radiologicamente stabili per almeno un mese e che il paziente non stia assumendo attivamente steroidi.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Uso precedente dell'inibitore AKT (qualsiasi impostazione)
• Trattamento con forti inibitori del CYP3A o forti induttori del CYP3A entro 14 giorni o 5 emivite di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, prima dell'inizio del trattamento in studio. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico (CABG) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Cardiomiopatia documentata.
  • Anamnesi di insufficienza cardiaca, bradicardia significativa/sintomatica, sindrome del QT lungo, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una qualsiasi delle seguenti condizioni:
  • Rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre Torsade's de Pointes.
  • Ipomagnesemia o ipokaliemia non corretta.
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg.
  • Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), mediante ECG o polso.
  • Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 ECG di screening (basato su una media di 3 ECG).
• I partecipanti sieropositivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei. Questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Saranno intrapresi studi appropriati nei partecipanti che ricevono terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Storia di diabete mellito di tipo I o di tipo II che richiede insulina. I pazienti che assumono una dose stabile di farmaci per il diabete orale ≥ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio sono idonei per l'arruolamento. I pazienti devono soddisfare i criteri di idoneità del laboratorio per la glicemia a digiuno e l'emoglobina A1c come indicato nei criteri di inclusione.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché la sicurezza dei farmaci in studio non è stata stabilita nelle donne in gravidanza.
• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia bilaterale, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
• Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
• Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
• Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
• In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Nota: sebbene i contraccettivi orali siano consentiti, devono essere utilizzati in combinazione con un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco.
• Solo per il braccio A: pazienti che hanno ricevuto in precedenza fulvestrant.
• Solo per il braccio C: h/o di tossicità intollerabile per l'inibitore CDK 4/6 con conseguente interruzione del trattamento a causa della tossicità