Livello di acido ialornico nei bambini β-talassemici trattati per il virus dell'epatite C

Le talassemie sono un gruppo eterogeneo di disturbi genetici ereditari della sintesi dell'emoglobina (Hb), considerato come il disturbo monogenico più diffuso al mondo, che colpisce in egual misura uomini e donne e rappresenta un grave onere sanitario ed economico per i pazienti e le famiglie a rischio (Mohammad e Al-Doski, 2012). La talassemia è un grave problema di salute in Egitto poiché si stima che su 1,5 milioni di nati vivi, 1000 bambini con talassemia nascano ogni anno (Youssef et al., 2012).

I talassemici possono sviluppare fibrosi epatica a causa del sovraccarico di ferro nel fegato e dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV). Studi trasversali multicentrici hanno riportato che lo sviluppo e la gravità della fibrosi epatica sono fortemente correlati all'entità del sovraccarico di ferro epatico e alla presenza di infezione cronica da HCV (Di Marco et al., 2008). L'infezione da HCV è il principale fattore di rischio per la fibrosi epatica nei talassemici dipendenti dalle trasfusioni. L'eccesso di ferro epatico è ora chiaramente riconosciuto come un cofattore per lo sviluppo della fibrosi avanzata nei pazienti con infezione da HCV (Elalfy et al., 2013). Sebbene la fibrogenesi epatica sia stata a lungo considerata un processo irreversibile, ora è evidente che si tratta di un processo dinamico con un significativo potenziale di inversione; a differenza della cirrosi, che è irreversibile. L'identificazione della fibrosi epatica in una fase precoce sarebbe di grande importanza (Manning DS e Afdhal NH, 2008, Xu et al., 2003) La biopsia epatica è un metodo essenziale per valutare la fibrosi e continua ad avere un ruolo importante nella diagnosi, prognosi e gestione dei pazienti con risultati elevati degli studi sul ferro e risultati anormali dei test di funzionalità epatica. Pertanto, la biopsia epatica è attualmente considerata il gold standard per valutare la fibrosi epatica (Di Marco et al., 2008). Tuttavia, è una procedura invasiva e dolorosa, con complicanze rare ma potenzialmente pericolose per la vita, che ne limitano l'accettazione e la ripetizione in pazienti solitamente asintomatici. Inoltre, l'accuratezza della biopsia epatica nella valutazione della fibrosi può essere messa in dubbio a causa dell'errore di campionamento e della variabilità interosservatore, che possono portare a sotto o sovrastadiazione di fibrosi o cirrosi (Foucher et al., 2006).

Pertanto, è necessario sviluppare e convalidare test non invasivi che possano riflettere accuratamente l'intero spettro della fibrosi epatica, della cirrosi e della sua gravità nelle malattie del fegato (Foucher et al., 2006). I marcatori sierici e i metodi di imaging sono sempre più in voga come alternative non invasive alla biopsia epatica e lo sviluppo di strumenti di misurazione della fibrosi non invasivi sicuri, economici e affidabili rimane una priorità della ricerca in epatologia clinica (Rockey DC 2006).

L'acido ialuronico (HA) è un glicosaminoglicano ad alto peso molecolare che è un componente essenziale della matrice extracellulare in quasi tutti i tessuti del corpo (Papastamataki, 2010). Nel fegato, l'HA è principalmente sintetizzato dalle cellule stellate epatiche e rimosso tramite molecole di adesione delle cellule sinusoidali (Halfon, 2005). Questo meccanismo è ostacolato nella fibrosi, portando ad un aumento dei livelli sierici di HA. Pertanto, l'HA sierico è considerato un marcatore che appare precocemente prima che si verifichino cambiamenti patologici (Zheng, 2003). È stato dimostrato che i livelli sierici di HA sono correlati agli stadi istologici della fibrosi epatica nei pazienti con virus dell'epatite C. Pertanto, l'HA ha una buona accuratezza diagnostica come valutazione non invasiva di fibrosi e cirrosi (Parise et al, 2006).

I bambini con epatite cronica C (CHC) sono a rischio di complicanze maggiori, tra cui cirrosi, carcinoma epatocellulare e morte. La combinazione di interferone pegilato-α e ribavirina (PEG-IFN/ribavirina) rimane la terapia standard per CHC nei bambini fino al 2016 (Aziz S, 2014, Suzuki et al. 2016, Yang et al 2017). La terapia approvata con PEG-IFN/ribavirina per i bambini di età pari o superiore a 3 anni viene spesso sospesa fino all'età adulta a causa del suo ampio elenco di potenziali effetti collaterali e dell'elevata probabilità di causare sintomi avversi. Nei bambini e negli adolescenti con HCV, il trattamento e la riduzione della diffusione dell'HCV prima dell'età adulta sono importanti, in quanto vi può essere trasmissione ad altri individui attraverso l'attività sessuale e le femmine infette possono successivamente trasmettere verticalmente l'infezione durante la gravidanza, che rappresenta una fonte comune di trasmissione per i bambini (Yang et al 2017).

Negli ultimi anni, sono in fase di sviluppo numerosi agenti antivirali ad azione diretta (DAA) per il trattamento della CHC. I DAA riducono la quantità di HCV nel corpo bloccando la replicazione virale, inibendo direttamente una delle diverse fasi del ciclo di vita dell'HCV che impedisce al virus di moltiplicarsi e, nella maggior parte dei casi, curano l'HCV. I DAA sono classificati in diverse categorie in base al loro target molecolare (Perales et al., 2015, Manns et al., 2016). Il recente sviluppo dei DAA ha mostrato risultati promettenti negli studi clinici per l'uso su bambini e adulti e ha notevolmente aumentato i tassi di risposta virologica sostenuta (SVR) migliorando al contempo i profili degli effetti collaterali rispetto ai trattamenti a base di interferone (Yang et al 2017). I nuovi DAA disponibili per gli adulti non sono ancora stati approvati per il trattamento nei bambini (Aziz S, 2014, Serranti et al., 2014, Ohmer et al., 2016, Yang et al 2017). Tuttavia, l'approvazione di ledipasvir/sofosbuvir e sofosbuvir con ribavirina per gli adolescenti è potenzialmente prevista già nel 2017 (Yang et al 2017).

Recentemente (il 7 aprile 2017), la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato i primi DAA per bambini che includevano sofosbuvir (Sovaldi) e sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni) per il trattamento dell'HCV in bambini e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni o del peso di almeno 35 chilogrammi. Questi DAA (Harvoni e Sovaldi) erano stati precedentemente approvati per il trattamento dell'HCV negli adulti. Queste approvazioni contribuiranno a cambiare il panorama del trattamento dell'HCV affrontando un'esigenza insoddisfatta nei bambini e negli adolescenti (FDA News Release 2017, HCV Guidance 2017). La dose fissa per adulti di ledipasvir/sofosbuvir ha determinato un'esposizione plasmatica simile di ledipasvir, sofosbuvir e GS-331007 (il metabolita inattivo di sofosbuvir) negli adolescenti come negli adulti, pertanto la dose per adulti è stata utilizzata per questo gruppo di età (Schwarz et al. 2016). Analogamente, la somministrazione di metà della dose fissa per adulti di ledipasvir/sofosbuvir, 45 mg/200 mg, a bambini di età compresa tra 6 e 11 anni ha determinato un'esposizione plasmatica di ledipasvir, sofobuvir e GS-331007 paragonabile a quella degli adulti, senza eventi avversi gravi o anomalie di laboratorio (Garrison et al 2016).