Uno studio su MT-0169 in partecipanti con mieloma multiplo recidivato o refrattario o linfoma non Hodgkin

Criteri di inclusione Parte 1 (solo pazienti con SMRR)

1. Diagnosi confermata di MM secondo i criteri diagnostici IMWG rivisti
2. Pazienti con RRMM che hanno fallito il trattamento con, sono intolleranti o non sono candidati per le terapie disponibili che sono note per conferire benefici clinici

3. Deve soddisfare tutti i seguenti criteri per la terapia precedente:

   1. Deve essere refrattario a ≥1 inibitore del proteasoma (PI), ≥1 farmaco immunomodulatore (IMiD) e ≥1 steroide
   2. Deve aver ricevuto ≥3 linee di terapia precedenti o ≥2 linee di terapia precedenti se 1 linea includeva una combinazione di PI e IMiD (è consentito il trattamento precedente con terapia anti-CD38).

4. Con malattia misurabile, definita come ≥1 dei seguenti:

   1. Proteina M sierica ≥500 mg/dL (≥5 g/L) all'elettroforesi delle proteine ​​sieriche (SPEP).
   2. Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore all'elettroforesi delle proteine ​​urinarie (UPEP).
   3. Risultato del test FLC sierico con un livello di FLC interessato ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) se il rapporto FLC sierico è anormale.

5. I pazienti con proteina M sierica, proteina M urinaria o FLC immunoglobulinica coinvolta che non soddisfano i criteri di malattia misurabile di cui sopra saranno idonei se hanno ≥1 dei seguenti:

   1. Aspirato/biopsia di midollo osseo (BM) con percentuale di plasmacellule ≥30%
   2. Imaging PET con ≥1 lesione da plasmocitoma con un singolo diametro di ≥2 cm.
6. Con punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
7. Con intervallo QT normale corretto con il metodo Fridericia (QTcF) all'elettrocardiogramma di screening (ECG) [QTcF di ≤450 millisecondi (ms) nei maschi o ≤470 ms nelle femmine]

8. Deve soddisfare i seguenti criteri di laboratorio clinico all'ingresso:

   1. Bilirubina totale ≤1,5*il limite superiore del range normale (ULN), ad eccezione della sindrome di Gilbert (la bilirubina diretta deve essere <2,0*ULN)
   2. Alanina aminotransferasi sierica (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5*ULN.
   3. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥30 (mL/min/1,73 metro quadrato [m2]), utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD).
   4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1000 per millimetro cubo (/mm3) (≥1,0*109 per litro [/L]); ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) può essere accettabile per i partecipanti con >50% di plasmacellule nel midollo osseo
   5. Conta piastrinica ≥75.000/mm3 (≥75*109/L); ≥50.000/mm3 (≥50*109/L) può essere accettabile per i partecipanti con >50% di plasmacellule nel midollo osseo
   6. Emoglobina ≥7,5 g/dL senza trasfusione entro 7 giorni prima del test di laboratorio.
   7. Albumina sierica ≥2,5 g/dL.

9. Pazienti di sesso femminile che:

   1. sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima dello screening OPPURE
   2. sono chirurgicamente sterili OPPURE
   3. Se sono in età fertile, accetti di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo di barriera efficace aggiuntivo contemporaneamente dall'ingresso nello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE
   4. accettare di praticare la vera astinenza se in linea con lo stile di vita abituale preferito [l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme]

10. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (postvasectomia) che:

    1. Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio OPPURE
    2. Accettare di praticare la vera astinenza se in linea con lo stile di vita abituale preferito [l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme]

Criteri di inclusione Parte 2 (sia pazienti RRMM che RRNHL)

1. Punteggio delle prestazioni ECOG pari a 0 o 1.
2. QTcF normale all'ECG di screening, definito come QTcF ≤450 ms nei maschi o ≤470 ms nelle femmine

3. Deve soddisfare i seguenti criteri di laboratorio clinico all'ingresso nello studio:

   1. Bilirubina totale ≤1,5*ULN, ad eccezione della sindrome di Gilbert (la bilirubina diretta deve essere <2,0*ULN)
   2. ALT e AST sieriche ≤2,5*ULN
   3. eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2(equazione MDRD)
   4. ANC ≥1000 mm3 (≥1,0*109 /L); una conta ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) può essere accettabile per i partecipanti con >50% di plasmacellule nel midollo osseo
   5. Conta piastrinica ≥75.000/mm3 (≥75*109/L); un valore di ≥50.000/ mm3 (≥50*109/L) può essere accettabile per i partecipanti con >50% di plasmacellule nel midollo osseo
   6. Emoglobina ≥7,5 g/dL senza trasfusione entro 7 giorni prima del test di laboratorio
   7. Albumina sierica ≥2,5 g/dL

4. Pazienti di sesso femminile che:

   1. sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima dello screening OPPURE
   2. sono chirurgicamente sterili OPPURE
   3. Se sono in età fertile, accetti di praticare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo di barriera efficace aggiuntivo contemporaneamente dall'ingresso nello studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE
   4. accettare di praticare la vera astinenza se in linea con lo stile di vita abituale preferito [l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono accettabili. I preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme]

5. Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (postvasectomia) che:

   1. Accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio OPPURE
   2. Accettare di praticare la vera astinenza se in linea con lo stile di vita preferito e abituale [l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici, postovulazione), l'astinenza, i soli spermicidi e l'amenorrea da allattamento non sono accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere usati insieme] Criteri di inclusione Parte 2 per i pazienti con RRNHL

6. Diagnosi patologicamente confermata del seguente sottotipo di NHL sulla base del referto patologico locale:

   1. Linfoma mantellare (MCL) i. MCL nodale
   2. Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. Linfoma plasmablastico (PbL) iii. Linfoma da versamento primario (PEL). iv. Linfoma da versamento primario (PMBL)
   3. Linfoma follicolare
   4. Linfoma di Burkitt (BL)
   5. Linfoma periferico a cellule T (PTCL) i. PTCL-NOS (idoneo a MTD/RPTD se evidenza bioptica di positività CD38) ii. Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
   6. Linfoma extranodale a cellule NK/T (ENKTL) di tipo nasale
7. RRNHL, avendo fallito il trattamento con, è intollerante o è determinato a non essere un candidato per le terapie disponibili considerate standard di cura (SOC) o che sono note per conferire benefici clinici.

8. Almeno 1 sede di malattia misurabile secondo la classificazione di Lugano per il linfoma.

   1. Una lesione linfonodale misurabile con diametro più lungo (LDi) maggiore di 1,5 cm OPPURE
   2. Una lesione extranodale misurabile con LDi maggiore di 1,0 cm

9. Evidenza di un tumore CD38 positivo. Uno dei seguenti è accettabile:

   1. Evidenza dell'espressione di CD38 dalla biopsia o dal campione di sangue più recente [citometria a flusso (FCM) o immunoistochimica (IHC)] OPPURE
   2. Il tessuto archiviato più di recente valutato per l'espressione di CD38 da IHC OR
   3. Biopsia fresca per la valutazione dell'espressione di CD38 da parte di IHC entro 35 giorni dal ciclo 1 Giorno 1 OPPURE
   4. Campione di sangue fresco con cellule NHL circolanti valutate mediante FCM entro 35 giorni dal ciclo 1 giorno 1 (biopsia linfonodale escissionale della biopsia BM, biopsia del nucleo di qualsiasi organo coinvolto sono tutti metodi accettabili, trovare l'aspirato con ago non lo è. È ammissibile qualsiasi livello di espressione positiva di CD38). L'aspirato con ago sottile può essere accettato caso per caso dopo aver discusso con il supervisore medico dello sponsor.

Criteri di inclusione Parte 2 per i pazienti con RRMM

1. Diagnosi confermata di MM secondo i criteri di diagnosi IMWG:
2. RRMM, che ha fallito il trattamento con, è intollerante o è determinato a non essere un candidato per le terapie disponibili considerate SOC o che sono note per conferire benefici clinici.

3. Deve soddisfare i seguenti criteri per la terapia precedente:

   1. Refrattario o intollerante a ≥1 PI e ≥1 IMiD
   2. Ricezione di ≥3 linee di terapia precedenti o ≥2 linee di terapia precedenti se 1 di queste linee includeva una combinazione di PI o IMiD (il trattamento precedente con terapia anti-CD38 è consentito ad eccezione dei pazienti arruolati nella coorte naïve alla terapia anti-CD38 )
   3. Coorti Daratumumab RR: RR a daratumumab in qualsiasi momento durante il trattamento. Sono esclusi i pazienti RR ad altre terapie anti-CD38.
   4. Coorte naïve alla terapia anti-CD38: non deve aver ricevuto alcuna precedente terapia anti-CD-38.

4. Malattia misurabile, definita come ≥1 dei seguenti

   1. Proteina M sierica ≥50 mg/dL (≥5 g/L) su SPEP.
   2. Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore su UPEP.
   3. Risultato del test delle FLC sieriche con livello FLC coinvolto e ≥10 mg/dL (≥100 mg/L), a condizione che il rapporto FLC sierico sia anormale.

5. Proteina M sierica, proteina M urinaria o FLC dell'immunoglobulina coinvolta che non soddisfano i criteri di malattia misurabile se è soddisfatto almeno 1 dei seguenti criteri:

   1. Aspirato/biopsia del midollo osseo che mostra una percentuale di plasmacellule ≥30%
   2. Imaging PET che mostra almeno 1 lesione da plasmocitoma con un singolo diametro ≥2 cm.

Criteri di esclusione per la Parte 1 (solo pazienti con SMRR):

1. Con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale e sindrome da alterazioni cutanee (POEMS), gammopatia monoclonale di significato sconosciuto, mieloma smoldering, plasmocitoma solitario, amiloidosi, macroglobulinemia di Waldenström o mieloma da immunoglobulina M (IgM).
2. Con neuropatia sensoriale o motoria di grado NCI CTCAE V5 ≥3.

3. Hanno ricevuto la dose finale di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure entro il seguente intervallo prima della prima dose di MT-0169:

   • Terapia specifica per il mieloma, inclusi PI e IMiD: 14 ​​giorni
   • Terapia anti-CD38 (a): Isatuximab 90 giorni; daratumumab 60 giorni
   • Terapia con corticosteroidi per il mieloma: 7 giorni
   • Radioterapia per lesioni ossee localizzate: 14 giorni
   • Chirurgia maggiore: 30 giorni
   • Trapianto autologo di cellule staminali: 90 giorni
   • Terapia sperimentale: 30 giorni
4. Hanno ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche o un trapianto di organi.
5. Non aver recuperato al Grado ≤1 o al basale, da reazioni avverse a precedenti trattamenti o procedure per il mieloma (chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) escluse alopecia e neuropatia di Grado 2.
6. Con segni clinici di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) di MM.
7. Con una storia di sindrome mielodisplastica o altro tumore maligno diverso da MM ad eccezione dei seguenti: qualsiasi tumore maligno in remissione completa da 3 anni, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o asintomatico carcinoma della prostata senza malattia metastatica nota e che non richieda terapia o che richieda solo terapia ormonale e con livelli normali di antigene prostatico specifico per ≥1 anno prima dell'inizio della terapia in studio.
8. Con amiloidosi a catena leggera nota o sospetta di qualsiasi organo (l'amiloide sulla biopsia del midollo osseo senza altra evidenza di amiloidosi è accettabile).

9. Con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA) di classe ≥II o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF <40%, miopatia cardiaca, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca incontrollata o infarto del miocardio o aritmia clinicamente significativa che richieda terapia inclusi anticoagulanti negli ultimi 6 mesi o al selezione
   2. Tachicardia a riposo (frequenza cardiaca > 100 bpm) allo screening
   3. Ipertensione incontrollata clinicamente significativa allo screening
   4. La risonanza magnetica cardiaca allo screening dimostra evidenza di malattia infiltrativa del miocardio

10. Con una storia di documentare significativi versamenti pleurici o pericardici entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento, tra cui:

    1. Pericardite (qualsiasi grado)
    2. Versamento pericardico (Grado ≥2)
    3. Versamento pleurico non maligno (Grado ≥2)
    4. Versamento pleurico maligno (Grado ≥2)
11. Pazienti con anamnesi di edema polmonare non cardiogeno associato a edema periferico diffuso e anamnesi di ipovolemia intravascolare associata a terapia antineoplastica sistemica.

12. Con infezione cronica o attiva che richiede una terapia sistemica, anamnesi di infezione virale sintomatica che non è stata completamente curata.

    1. Con l'HIV e una carica virale non rilevabile e una conta delle cellule T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/mL può essere consentito, ma il paziente deve assumere un'appropriata profilassi delle infezioni opportunistiche se clinicamente rilevante
    2. Con sierologia HBV positiva può essere consentito se carica virale non rilevabile, ricevere la profilassi antivirale per la potenziale riattivazione dell'HBV secondo le linee guida istituzionali
    3. Con sierologia HCV positiva può essere consentita se la PCR quantitativa per l'RNA dell'HCV plasmatico è inferiore al limite inferiore di rilevamento. È consentito il trattamento antivirale concomitante per l'HCV secondo le linee guida istituzionali.
13. Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dalla prima dose di MT-0169.
14. Con una storia di reazioni di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)/sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado ≥ 2 a seguito di infusione con anticorpi monoclonali o terapia con recettore dell'antigene chimerico (CAR) T
15. Con una condizione cronica che richiede corticosteroidi sistemici a > 10 mg/die di prednisone o equivalente.
16. Stanno allattando e allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o pazienti con potenziale riproduttivo che non utilizzano un controllo delle nascite efficace
17. Con una concomitante malattia medica o psichiatrica che precluderebbe la conduzione e la valutazione dello studio, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, condizioni mediche non controllate, infezione attiva, rischio di sanguinamento, diabete mellito, malattia polmonare, malattia epatica alcolica o cirrosi biliare primaria.
18. Con allergia o intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio o agli eccipienti in MT-0169
19. Con una storia di ipersensibilità o grave reazione tossica alla kanamicina o ad un altro aminoglicoside.

Criteri di esclusione solo per i pazienti con NHL Parte 2:

1. Con linfoma noto del SNC (eccezione se anamnesi di malattia del SNC ed evidenza di SD al neuroimaging separate da almeno 4 settimane ed entro 4 settimane dal Ciclo 1 Giorno 1)

2. Hanno ricevuto una dose finale di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure entro il seguente intervallo minimo prima della prima dose di MT-0169:

   • Nitrosourea: 6 settimane
   • Chemioterapia: 4 settimane
   • Piccole molecole (<0,9 kDa): 5 emivite o almeno 2 settimane
   • Anticorpi terapeutici: 4 settimane
   • Radio/tossina-immunoconiugati: 12 settimane
   • Radioterapia - lesione bersaglio (malattia misurabile): 4 settimane
   • Radioterapia - lesione non bersaglio: 2 settimane
   • Agenti o anticorpi chemioterapici sperimentali: 4 settimane
   • Daratumumab: 60 giorni
   • Isatuximab: 90 giorni
   • (MCL) Inibitori della tirosin-chinasi di Bruton: 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia la più lunga
   • Chirurgia maggiore (determinata dal ricercatore principale e dallo sponsor): 4 settimane
   • Trapianto autologo di cellule staminali: 100 giorni
   • Trapianto di cellule staminali allogeniche: 180 giorni (saranno esclusi i pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite > Grado 1)

3. Con una storia di sindrome mielodisplastica o tumore maligno (diverso da NHL) ad eccezione dei seguenti: qualsiasi tumore maligno in remissione completa da 3 anni, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e che non richiede terapia o che richiede solo terapia ormonale e con livello normale di antigene prostatico specifico per ≥1 anno prima dell'inizio della terapia in studio

   Criteri di esclusione solo per i pazienti RRMM della Parte 2:

4. Con sindrome POEMS, gammopatia monoclonale di significato sconosciuto, mieloma fumante, plasmocitoma solitario, amiloidosi, macroglobulinemia di Waldenström, mieloma IgM.

5. Hanno ricevuto una dose finale di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti/procedure entro il seguente intervallo prima della prima dose di MT-0169:

   • Terapia specifica per il mieloma, inclusi PI e IMiD: 14 ​​giorni
   • Terapia anti-CD38 - Isatuximab: 90 giorni
   • Terapia anti-CD38 - Daratumumab: 60 giorni
   • Terapia con corticosteroidi per il mieloma: 7 giorni
   • Radioterapia per lesioni ossee localizzate: 14 giorni
   • Chirurgia maggiore: 30 giorni
   • Trapianto autologo di cellule staminali: 90 giorni
   • Terapia sperimentale: 30 giorni
6. Hanno ricevuto una cellula staminale allogenica o un trapianto di organi.
7. Con segni clinici di coinvolgimento del sistema nervoso centrale di MM.
8. Con una storia di sindrome mielodisplastica o altro tumore maligno diverso da MM eccetto o qualsiasi tumore maligno in remissione completa da 3 anni, carcinoma basocellulare locale o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma prostatico asintomatico senza - malattia metastatica nota e che non richieda terapia o che richieda solo terapia ormonale e con livelli normali di antigene prostatico specifico per> 1 anno prima dell'inizio della terapia in studio.

9. Con amiloidosi a catena leggera nota o sospetta di qualsiasi organo (l'amiloide sulla biopsia del midollo osseo senza altra evidenza di amiloidosi è accettabile).

   Criteri di esclusione per la Parte 2 (sia pazienti RRMM che NHL):

10. Mancato recupero al Grado ≤1 o al basale da reazioni avverse a trattamenti o procedure precedenti (chemioterapia, immunoterapia, radioterapia) escluse alopecia e neuropatia stabile di Grado 2.

11. Con una qualsiasi delle seguenti condizioni cardiovascolari:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA) classe ≥II LVEF <40%, miopatia cardiaca, ischemia attiva o qualsiasi altra condizione cardiaca non controllata come angina pectoris o infarto miocardico o aritmia clinicamente significativa che richieda terapia inclusi anticoagulanti negli ultimi 6 mesi o allo screening
    2. Tachicardia a riposo (frequenza cardiaca >100 bpm) allo screening
    3. Ipertensione incontrollata clinicamente significativa allo screening
    4. Risonanza magnetica cardiaca allo screening che dimostra una malattia infiltrativa del miocardio

12. Con una storia di versamenti pleurici o pericardici significativi documentati, in particolare uno dei seguenti entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio:

    1. Pericardite (qualsiasi grado)
    2. Versamento pericardico (Grado ≥2)
    3. Versamento pleurico non maligno (Grado ≥2) OPPURE
    4. Versamento pleurico maligno (Grado ≥3)
13. Con una storia di edema polmonare non cardiogeno associato a edema periferico e una storia di ipovolemia intravascolare associata a terapia antineoplastica.

14. Con infezione cronica o attiva che richiede una terapia sistemica e una storia di infezione virale sintomatica che non è completamente controllata o curata. Le seguenti eccezioni si applicano a quelli con sierologie positive di HIV, HBV o HCV:

    1. Con HIV e carica virale non rilevabile e conta di linfociti T CD4+ (CD4+) ≥350 cellule/mL possono essere arruolati, ma devono assumere un'appropriata profilassi delle infezioni opportunistiche, se clinicamente rilevante.
    2. Con sierologia HBV positiva sono ammissibili se hanno una carica virale non rilevabile e il paziente riceverà la profilassi antivirale per la potenziale riattivazione dell'HBV secondo le linee guida istituzionali.
    3. Con sierologia HCV positiva sono ammissibili se qPCR per l'RNA dell'HCV plasmatico è inferiore al limite inferiore di rilevamento. È consentito il trattamento antivirale concomitante per l'HCV secondo le linee guida istituzionali.
15. Hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 28 giorni dalla prima dose di MT-0169
16. Con una storia di reazioni SIRS/CRS di Grado ≥2 a seguito di infusione con qualsiasi mAb o terapia CAR T.
17. Con una condizione cronica che richiede corticosteroidi sistemici ≥10 mg/die di prednisone o equivalente.
18. Con un'allergia o intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci nello studio o agli eccipienti nella formulazione MT-0169.
19. Stanno allattando e allattando o hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening o pazienti maschi o femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un controllo delle nascite efficace.
20. Con una concomitante malattia medica o psichiatrica che precluderebbe la conduzione e la valutazione dello studio inclusi, ma non limitati a, condizioni mediche non controllate, infezione non controllata e attiva, rischio non controllato di sanguinamento, diabete mellito non controllato, malattia polmonare, malattia epatica alcolica o cirrosi biliare primaria .
21. Con una storia di ipersensibilità o gravi reazioni tossiche alla kanamicina o ad un altro aminoglicoside