Studio del tamoxifene nei tumori neuroendocrini ben differenziati e nell'espressione positiva del recettore ormonale (HORMONET)

I tumori neuroendocrini (NET) sono neoplasie rare, ma con incidenza e prevalenza in aumento negli ultimi decenni. Sebbene possano manifestarsi nei tessuti più diversi, la stragrande maggioranza dei casi interesserà gli organi dell'apparato digerente e del polmone. Alla diagnosi, più della metà dei casi presenta una malattia metastatica e, tra i pazienti con malattia localizzata, fino a un terzo presenta una recidiva della malattia. Sfortunatamente, la minoranza di pazienti con malattia metastatica è eleggibile per intento curativo. Sebbene esistano molti tipi di NET, sono spesso studiati insieme come gruppo perché le loro cellule condividono reperti istologici comuni, hanno speciali granuli secretori e la capacità di secernere ammine bioattive e ormoni polipeptidici. Circa il 25 per cento dei tumori presenta sindromi ormonali funzionali (situazione di grande morbilità per questi pazienti), essendo la sindrome carcinoide la più comune. Dal punto di vista molecolare, queste neoplasie sono largamente dipendenti dall'attivazione della via mTOR e dalla neoangiogenesi. Un'altra caratteristica sorprendente delle cellule neuroendocrine è l'espressione dei recettori ormonali della superficie cellulare la cui attivazione o blocco può esercitare un'importante funzione regolatoria. La scoperta della somatostatina, e di conseguenza dei suoi recettori, è uno dei maggiori progressi nel trattamento di questa neoplasia. A causa della maggiore capacità della somatostatina di inibire la secrezione di diversi ormoni, la sua proprietà antitumorale è stata a lungo studiata. Tuttavia, solo dopo lo sviluppo di formulazioni sintetiche a lunga conservazione il loro uso può essere utilizzato nella pratica clinica. Tumori neuroendocrini ben differenziati (G1 e G2 secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)) presenti in oltre l'80% dei casi di recettori della somatostatina. In questa popolazione, l'uso di analoghi della somatostatina promuove un miglioramento sintomatico delle sindromi funzionali nell'ordine del 70-77% e un miglioramento biochimico di circa il 50%. Per quanto riguarda l'attività antiproliferativa, due studi di fase III hanno valutato il ruolo dell'octreotide LAR e del lanreotide autogel, entrambi analoghi della somatostatina, nella popolazione di tumori ben differenziati e, quasi interamente, iperespressori del recettore della somatostatina quando valutati mediante octreoscan. In questi studi, l'uso dell'analogo della somatostatina è stato associato a un ridotto rischio di progressione o morte dal 53% al 66% rispetto al placebo. Attualmente, questa classe di farmaci è spesso considerata come la prima opzione terapeutica per i pazienti con malattia metastatica in progressione, quando non si opta per la strategia della vigile attesa (poiché si tratta di tumori dal comportamento talvolta indolente, alcuni casi vengono selezionati solo per l'osservazione). In generale, ci sono poche opzioni per le terapie sistemiche approvate per questi tumori oltre agli analoghi della somatostatina (mTOR e inibitori antiangiogenici), nessuna delle quali dimostra chiaramente un aumento della sopravvivenza globale, sono costose e nessuna è disponibile per l'uso nel sistema sanitario pubblico (SUS). Pertanto, è molto importante sviluppare studi con nuove terapie per i pazienti con NET, in particolare terapie molecolarmente definite con maggiore accesso ai pazienti. In questo contesto, altre terapie anti-ormonali potrebbero essere esplorate nei pazienti con NET, come il ruolo degli ormoni sessuali estrogeni e progesterone, così come i loro recettori. Alcuni studi hanno valutato l'espressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone in NET e suggeriscono risultati interessanti. Una delle più grandi serie è stata condotta presso l'AC Camargo Cancer Center, dove l'espressione immunoistochimica di questi recettori è stata valutata in 96 pazienti con NET provenienti da vari siti. Circa il 35% dei casi presentava positività per alcuni recettori ormonali (HR) nel tessuto tumorale. Tra i casi HR positivi non vi era differenza di sesso, più frequente nei tumori magri, pancreatici e polmonari e nei tumori ben differenziati (G1 e G2 dell'OMS). Viale et al. Valutato l'espressione dei recettori del progesterone (PR) in 96 pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici. L'immunoreattività nucleare per PR è stata osservata nel 58% dei casi, senza differenze nell'espressione di PR in base a sesso, età o sindromi funzionali. Circa 163 tumori primari del sito gastroenteropancreatico e 115 metastasi sono stati valutati da Zimmermann e colleghi per l'espressione dei recettori degli ormoni femminili. Il recettore del progesterone è stato trovato più frequentemente nei tumori pancreatici e raramente nei tumori non pancreatici (p